胎儿NT增厚与染色体异常及妊娠结局的相关分析

阎 冲，官一童，高新茹，李西娜，宫 婷，倪 娜

(1.西北妇女儿童医院，陕西 西安 710061；2.延安大学医学院，陕西 延安 716000；3.西安建筑科技大学，陕西 西安 710055)

颈项透明层(nuchal translucency，NT)是指胎儿颈部皮下的无回声带，位于颈后皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间。早孕期NT厚度的增加与染色体相关是在上个世纪90年代发现的，这一发现标志着早孕期通过NT测值对胎儿染色体筛查的开始[1]。随着医学的进步及人们对NT价值进一步认识，NT筛查已经成为临床上妊娠早期一项重要的检查项目。NT增厚既可提示染色体异常风险的增加，也可提示胎儿心脏及其他结构畸形风险的增加。NT增厚与21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征及特纳综合征等相关，其中最常见的是21三体综合征。由于超声检查技术的不断发展，早孕期超声可以对胎儿做一个全面细致的检查，故而可以早期发现更多的结构异常。本文回顾性分析211例11～13+6孕周胎儿NT增厚的病例，对这些病例进行早中孕期胎儿结构的检查、羊水穿刺及随访妊娠结局和出生后情况，以探讨NT增厚与染色体异常、胎儿结构异常及妊娠结局的相关性。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年5月至2020年9月在西北妇女儿童医院医学超声中心进行NT超声检查且NT增厚(NT值≥3mm)的孕妇共211例。孕妇年龄为20～42岁，平均30岁，均为单胎妊娠，孕周均在11～13+6周，头臀长(crown-rump length，CRL)均在45～84mm。

1.2方法

超声检查仪器为GE公司的高档数字化彩色多普勒超声诊断仪VOLUSON E8，具有高分辨率和局部放大的功能，探头频率为4～8MHz。检查时孕妇为仰卧位，经腹部对胎儿进行NT检查，胎儿为自然屈曲状态，无过度仰伸及过度屈曲，取胎儿正中矢状切面，放大图像使图像仅显示胎儿的头部及上胸部，清晰显示颈后无回声透明层及皮肤强回声带，测量NT值，测量3次取最大值。

孕妇经我院遗传中心咨询后于合适孕周在遗传中心进行羊水穿刺，所有孕妇签署知情同意。孕周选取在17～24周，在超声引导下进行羊水穿刺取样，然后实验室进行染色体核型分析及染色体拷贝数变异检测(copy number variation，CNV)。后续随访为病例随访和电话随访。本研究已经通过我院医学伦理审定。

1.3统计学方法

采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料用例数(n)和百分比(%)表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1妊娠结局

211例NT增厚的病例中，妊娠结局良好为122例，占57.82%，不良妊娠结局为89例，占42.18%。162例继续妊娠并行产前遗传学检查，49例选择终止妊娠而未行遗传学检查。终止妊娠病例中7例胎儿出现宫内死亡；27例因合并发现胎儿全身皮肤水肿、胸腹水、脐膨出、腹裂、心脏结构异常、骨骼发育异常等原因而选择终止妊娠；15例单纯因为NT增厚而选择终止妊娠。行遗传学检查的162例中染色体正常131例，占80.86%，其中7例中孕期超声检查发现结构畸形(4例终止妊娠，3例继续妊娠)，1例出生后随访出现手指短小、眼球肿胀等症状，怀疑精神发育迟缓，最终查出16号染色体16q22.1存在179.67kb缺失，1例出生后发现低位肛门闭锁，出生后手术矫正；其余122例妊娠结局良好，随访出生后情况未发现明显异常。检出染色体异常的有31例，检出率为19.13%，其中19例21三体综合征、3例18三体综合征、1例13三体综合征、2例特纳综合征、6例染色体部分片段重复或缺失。见表1。

表1 211例NT增厚胎儿的妊娠结局

续表

2.2 NT增厚和染色体异常发生的关系

162例NT增厚胎儿中有31例染色体异常，发生率19.14%，人群中染色体异常发生率为0.36%[2]，两者比较差异有统计学意义(Z=39.580，P<0.05)。

2.3孕妇高龄与胎儿染色体异常发生的关系

162例NT增厚的孕妇中，年龄<35岁的有136例，胎儿染色体异常共18例(13.23%)，≥35岁有26例，胎儿染色体异常共13例(50.00%)。两者染色体异常发生率比较差异有统计学意义(χ2=16.760，P<0.05)，见表2。

表2 孕妇年龄与胎儿染色体异常的关系

2.4超声结构异常与染色体异常发生的关系

131例NT增厚染色体正常胎儿有7例超声检查出结构异常，发生率为5.34%。其中4例为多发畸形最终引产；2例为心脏室间隔缺损，出生后手术矫正；1例为心脏右室双出口，术后效果不佳死亡。31例染色体异常胎儿有11例超声检查发现结构异常，发生率为35.48%，其中9例合并心内畸形，室间隔缺损和圆锥干异常多见，心外畸形多为桡骨缺如、重叠指、摇椅足、重复肾、脐膨出等。染色体异常合并结构畸形发生率为35.48%，染色体正常合并结构畸形发生率为5.34%，两者比较差异有统计学意义(χ2=20.110，P<0.05)，见表3。

表3 胎儿超声结构异常与染色体异常的关系

3讨论

NT增厚可因为染色体异常、心脏功能和结构的异常、淋巴系统紊乱、胶原代谢紊乱、感染因素、代谢病及血液病等引起[3]。胎儿期颈部淋巴管与颈部静脉窦相通延迟，颈部淋巴回流障碍，淋巴液过多积聚在颈部是其主要的形成机制；胎儿先天性心脏畸形因心功能衰竭静脉回流障碍，导致颈静脉压升高，淋巴管内淋巴液回流受阻，也可引起NT增厚；21三体综合征胎儿因为颈部皮肤细胞外透明基质增加，细胞外液被大量吸附于透明基质的间隔内，使颈部皮肤发生海绵状改变，形成NT增厚[4]。

3.1 NT增厚和染色体异常的相关性

本研究显示NT增厚胎儿染色体异常的发生率为19.14%，这已经远远高于人群中的发生率(0.36%)。染色体异常的病例中，21三体综合征占到了61.29%，其次为18三体综合征(9.68%)、特纳综合征(6.45%)、13三体综合征(3.22%)。染色体异常导致NT增厚的原因是编码细胞外基质的多数蛋白质的基因位于13，18，21号染色体，21三体综合征、13三体综合征过度表达Ⅵ胶原蛋白导致NT增厚，而18三体因过度表达黏连蛋白导致NT增厚[5]。NT增厚与染色体异常存在明显相关性，尤其是21三体综合征[6]。因此早孕期NT检查在正常人群中筛查染色体异常具有非常重要的作用。

3.2 NT增厚和超声结构异常的相关性

本研究显示NT增厚胎儿中染色体异常较染色体正常者更容易发现胎儿结构异常，前者发生率为35.48%，后者为5.34%。通常来说18三体综合征和13三体综合征的胎儿常常合并明显的结构异常，容易在超声检查中发现。有学者研究37例18三体综合征的胎儿，NT平均厚度5.4mm，70.30%的18三体综合征胎儿可以观察到先天性心脏病，其他心外畸形的发生率为35.10%，仅有1例18三体综合征被证实没有合并超声可发现的异常[7]。本次研究中3例18三体综合征及1例13三体综合征均可见明显的心脏畸形和心外畸形，心脏畸形多表现为室间隔缺损和圆锥干异常，心外畸形多为桡骨缺如、重叠指、摇椅足、重复肾、脐膨出等。这时系统的早孕期超声筛查就显得非常重要，一些严重结构畸形在早孕期即14周之前就可以被筛查出来。21三体综合征胎儿往往超声检查不容易发现明显结构异常，或仅仅出现部分软指标异常，本研究中19例21三体综合征中5例可见心脏畸形，多为室间隔缺损，4例20周超声检查未见明显异常，10例发现软指标异常，多见鼻骨缺如、脉络丛囊肿、单脐动脉等。因此，中孕期的系统超声检查也至关重要。

3.3 NT增厚胎儿染色体异常发生率和孕妇年龄的相关性

本研究显示合并高龄因素的孕妇较不合并高龄因素的孕妇胎儿染色体异常发生率高，前者26例中有13例发生染色体异常，发生率为50.00%，后者136例中有18例发生染色体异常，发生率为13.23%。这可能与≥35岁的女性卵细胞的染色体非整倍体率明显上升有关[8]。当NT增厚同时合并高龄，会大大增加染色体异常发生的风险。

3.4单纯NT增厚妊娠结局的分析

本研究中，NT增厚的胎儿染色体正常者占80.86%，染色体正常者并且超声结构正常仅有1.53%(2/131)的不良结局。本研究中产前诊断染色体正常并且超声结构正常者，仅2例随访发现异常，有1例出生后发现手指短小、眼球肿胀，怀疑精神发育迟缓，最终查出16号染色体部分片段缺失，另外1例胎儿出生后发现低位肛门闭锁，手术矫正后预后良好。这和目前国内外研究基本相符。国外学者Axt-Fliedner等人[9]研究显示，染色体正常的NT增厚新生儿出生率为81.40%，中孕期超声无明显异常者存活新生儿占92.00%，表明NT增厚染色体正常的胎儿，具有良好的妊娠结局，尤其中孕期超声未发现明显异常。Buffin等[10]对NT增厚染色体正常胎儿出生后长期随访，用发育商(DQ)来评估中枢神经系统发育，结果显示NT增厚组DQ虽然低于NT正常对照组，但均在正常范围内。国内学者燕凤等[11]人的研究中，NT增厚而染色体正常胎儿的不良妊娠发生率为4.27%。然而Lithner等[12]研究认为，NT增厚染色体核型正常的胎儿仍可能与多种严重或微小的胎儿异常相关，胎儿中枢神经系统发育迟缓的风险可能会增加。这些微小异常通常无法通过传统染色体核型分析被检出，需要深度的遗传学检查，主要有荧光原位杂交(FISH)、染色体微阵列分析技术(CMA)和高通量测序技术(NGS)。有相关研究指出，这些基因技术在NT增厚胎儿中可以进一步检出染色体微缺失和(或)微重复，但存在检出率低及检出临床意义不明的染色体CNV造成临床咨询困难等问题[13-14]。所以，行染色体CNV检测的意义需进一步探索。

综上所述，NT增厚胎儿染色体异常的发生率增高，尤其合并孕妇高龄因素、胎儿超声结构异常情况时更容易发生染色体异常。NT增厚时胎儿不良结局发生率高，而染色体正常并超声结构正常时大多数结局良好。因此，发现NT增厚，需进行详细系统的早孕期超声检查，对胎儿整体结构进行全面细致的扫查以排除胎儿结构畸形，然后进行专业的遗传咨询及详细的遗传学检查。中孕期可再进一步评估胎儿的整体结构及胎儿心脏超声检查，以尽可能筛查出可能存在的胎儿结构异常及遗传学问题。