利培酮联合低频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症顽固性幻听的效果及对事件相关电位的影响

杨 菊，罗兴刚，李清均

(重庆市精神卫生中心 a.精神科男病区；b.早期干预科，重庆 404100)

精神分裂症是一种病因尚不明确的重性精神障碍，幻听是其常见症状[1,2]。药物为精神分裂症常用手段，但约25%患者药物治疗后幻听症状未得到明显改善[3]。重复经颅磁刺激(rTMS)与药物治疗联用能对精神分裂症的治疗起到增效的作用[4]。临床研究偏向以量表评估精神分裂症疗效，具有一定的主观性，且对于顽固性幻听患者的疗效研究报道不多。P300诱发电位即认知诱发电位，通常此波在刺激后约300 ms出现，能客观反映患者认知功能。本研究在利培酮治疗基础上联合低频rTMS，以相关量表、P300检查、不良反应等进行评估，以为临床精神分裂症顽固性幻听处理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年5月至2021年3我院诊治的精神分裂症顽固性幻听患者138例，纳入标准：①精神分裂症与CCMD-3诊断一致[5]；②阳性与阴性量表(PANSS)[6]总分≥60分；③存在幻听症状且入组前持续至少3个月，抗精神病药物稳定用药2个月中幻听症状未改变，入组前1个月停药；④有能力填写问卷以及量表；⑤患者及其家属均知情同意本研究。排除标准：①rTMS禁忌证；②有改良电抽搐或rTMS干预史；③因自杀行为等无法有效交流；④合并其他重性精神障碍疾病者；⑤既往存在脑外伤史或颅脑疾病者；⑥精神发育迟滞。按随机分组方法分为研究组和对照组各69例，两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。本研究经由医学伦理委员会审核通过。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法两组均接受利培酮治疗，患者入院第1天给予利培酮口服，每次1 mg，2次/天；第3天剂量加至早1 mg，晚2 mg；第5天加至早晚各2 mg。依据患者反应与耐受情况控制用量4～6 mg，两周内调整至治疗剂量后不再更改。低频rTMS：仪器为YRDCCY-Ⅱ型经颅磁刺激仪(武汉依瑞德公司生产)。参数：频率1 Hz，110%静息运动阈值强度，1200次脉冲/天。8字形刺激线圈，以80%运动阈值刺激左侧颞顶叶，每20个治疗序列组成1次干预，连续刺激5 s，间隔30 s，800次刺激/次治疗，20分钟/次，5次/周。研究组真刺激，对照组伪刺激，伪线圈(特殊处理，无磁场，只有振动，让患者感受到和rTMS治疗一样的“敲击感”)。操作人员、研究者知晓分组情况，患者、评估人员不知晓。必要时增加氯硝西泮等药物处理，剂量为1～6 mg。干预期间积极应对头痛等不良反应，若反应严重，则终止研究。两组患者均治疗6周。

1.3 观察指标①总体疗效评估[7]：痊愈即PANSS减分率≥75%，无任何幻听相关症状；显效为PANSS减分率为50%～75%，幻听症状偶尔出现，影响不大；好转即减分率为25%～49%，幻听症状有所缓解，对患者影响有所减小；无效为减分率<25%，影响仍同前。总有效率=显效率+好转率。②症状：分别采用幻听评定量表(AHRS)[8]和PANSS量表[6]评估患者症状，前者涉及到声音响度、频率等4个方面，幻听症状与评分正相关；后者涉及阳性/阴性因子及一般精神病理学，根据症状的从无到重计为1～7分，分值越高表示症状越严重。③事件相关电位(P300)检查：于治疗前后采用脑电生理检测仪检测，患者头皮处Fz、Cz点放置电极，对各点靶刺激P3、非靶刺激NP3的波幅和潜伏期记录。④生活质量：经由生活质量综合评定问卷(GQOLI-74)[9]评定，共30个项目，1～7分评分法。分值与生活质量正相关，于治疗前后评估。⑤安全性：统计两组不良反应发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验或连续性校正χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较两组整体疗效及总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组症状评分比较治疗后两组PANSS量表各项评分、AHRS量表评分均较治疗前下降，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组症状评分比较 (分)

2.3 两组P300检查指标比较治疗后研究组两点处P3及NP3潜伏期均降低且低于对照组，P3及NP3波幅均升高且高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组P300检查指标比较

2.4 两组生活质量比较治疗后两组生活质量评分较治疗前上升，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组生活质量比较 (分)

2.5 两组安全性比较两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组安全性比较 [n(%)]

3 讨论

精神分裂症临床治愈难度较大，幻听是其常见的伴随症状，若幻听持续时间较长，症状比较顽固，呈慢性化，会增加治疗难度[10]。随着疾病症状持续时间的延长，多数患者会在情感思维、行为活动等方面出现衰退，进而导致社会功能退缩、精神“残缺”，增大社会和家庭负担。迄今为止，药物治疗仍是治疗精神分裂症的中流砥柱，但长期用药会增加患者经济负担以及自身痛苦，且研究表明部分顽固性幻听症状长期药物治疗也难以改善[11]。故寻找对精神分裂症顽固性幻听患者新的治疗方法迫在眉睫。

幻听是精神分裂症患者的阳性症状，其发生与人体颞顶叶的活性增强相关。基于该假设，即在上述区域减少神经元活动可能减轻幻听，一些研究采用低频经颅磁刺激左颞顶和听觉皮层[12]。神经影像反映，精神分裂症阴性症状程度与相关联的左前额叶皮层活化程度成反比[13]。rTMS属于神经刺激和调节技术，通过低频率的TMS脉冲重复刺激可调节皮质的兴奋性，根据刺激参数的不同来降低或适当提高脑电生理活动。李宁等[14]采用低频rTMS对56例存在幻听症状的患者进行治疗，发现患者症状明显改善。Guttesen等[15]对伴顽固性幻听患者进行低频rTMS治疗也发现可改善其幻听症状，且安全、高效。本研究结果与上述国内外学者结论一致，提示在单一利培酮治疗基础上，联合低频rTMS可更好地改善精神分裂症顽固性幻听患者症状，整体疗效与生活质量改善更显著。究其原因，一方面利培酮通过皮质5-HT2受体选择性的拮抗血清素作用，并在较小程度上与边缘多巴胺D2受体处的多巴胺竞争，从而减少精神病效应，如幻觉、妄想等；而低频rTMS则能通过脉冲磁场的连续刺激直接作用于脑区以及功能相关脑区，改变皮层之间的兴奋抑制平衡，改善幻听症状。而生活质量主要受疾病严重程度、治疗过程中的不良反应、社会支持等因素影响[16,17]。在同等疾病严重程度下，较单一利培酮治疗，联合低频rTMS干预对于患者的症状改善更好，整体治疗效果也更好，更能改善其生理、心理以及社会生活满意度，提高生活质量。

既往关于利培酮联合低频rTMS治疗精神分裂症的疗效评价多集中于量表，不仅缺乏客观性，同时单纯量表评估对于部分症状改善不明显患者效果难以准确评估。故本研究在既往研究基础上增加了对患者P300检查，以便更为全面客观的评估疗效，这也是本研究的创新之处。P300检查是通过将大脑对刺激信息的认知加工处理过程以脑电波反映出来，以反映患者认知功能的一种方法，P3潜伏期在大脑认知评估上有关键作用；NP3与大脑认知过程密切相关[18,19]。本研究结果提示较单一利培酮治疗，联合低频rTMS更利于精神分裂症顽固性幻听患者认知功能调控。这可能与低频rTMS可直接抑制突触后超级化、调控神经元细胞膜静息电位及促动作电位形成，加快神经传导速度，使神经兴奋有关。

综上所述，在单一利培酮干预基础上联合低频rTMS治疗精神分裂症顽固性幻听疗效更好，其对患者幻听症状、认知功能及生活质量的改善更显著，且安全可靠。但本研究也有不足：精神分裂症患者脑区损伤可能涉及多个部位，本研究仅评估了方案对左侧颞顶区的功效；样本量偏少，之后需扩大样本量进一步探究；随访时间较短，对生活质量等的调控可否维持需日后延长随访时间观察；对于低频rTMS联合利培酮治疗幻听的具体病理机制仍有待探究。