通心络胶囊改善CTO患者心肌灌注及代谢情况的研究

王进，肖段段，翟小菊

(河南大学第一附属医院，河南 开封 457000)

0 引言

冠状动脉慢性完全闭塞性病变(chronic total occlusion， CTO)指的是冠状动脉造影闭塞的冠状动脉前向血流为TIMI 0级或仅有少量的血流到达血管远端TIMI1级[1]，且病变时间通常大于3个月[2]。以往由于CTO患者的冠脉病变较为复杂，一直是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention PCI)的难点，近年来随着冠脉介入手术相关器械的巨大进步以及各种腔内影像学工具广泛的应用，CTO病变介入治疗的成功率逐渐提高[3]，但是由于受限于患者的经济条件与不同地区技术水平的不同，仍有相当部分的CTO患者选择保守药物治疗。通心络胶囊能直接保护缺血再灌注心肌不发生凋亡，通过下调miR-128-3p，再促进p70s6k1蛋白表达增加的结果，miR-128-3p竞争抑制剂和p70s6k1抑制剂雷帕霉素均可消除通心络对缺血再灌注损伤心肌保护作用[4]。通过上述研究发现， 通心络对心肌微血管内皮和心肌细胞有“双重保护”甚至可能还有“双向保护”作用[5]。同时由于CTO患者病变血管所供应的心肌细胞已经坏死，所以CTO患者的治疗效果一直缺乏相对直观、精确的评价标准，所以目前针对CTO病的治疗方式学术界仍然存在很大的争议[6]。近年来随着电子计算机断层扫描 技术(Computed Tomography)与核医学技术的飞速发展，核心脏病学作为核医学中的重要分支，因其具有无创性，且敏感性与特异性较高，已成为心血管疾病检查与诊断以及指导治疗、判断预后和评价疗效的重要手段之一。核素心肌显像可提供心血管疾病的病理生理、生化演变的过程，在评价冠状动脉的储 备功能、诊断心肌缺血、急性心肌梗死、判断心肌细胞活力等方面具有独特的临床价值。依靠SPECT心肌灌注成像对冠心病患者心肌细胞的生理性及功能性进行评估已成为可能，进而使得心肌灌注成像成为评估冠心病患者病情的一种可靠手段。目前已有多项临床试验证实心肌灌注成像具有良好的临床应用前景。目前评估冠心病患者的治疗效果的主要依据是冠脉病变所供应的心肌细胞的活性，在心肌细胞的损伤与修复过程中会产生较多的氧自由基，这会使Tc99m—MIBI在缺氧但有一定活性的心肌细胞内聚集，在影像学上的表现就是坏死的心肌细胞不摄取，而处在缺血修复状态心爱的细胞摄取多[7-8]。但是以往相关研究所采取的心肌灌注显像仅能显示心肌的灌注情况，并不能显示心肌细胞活性的情况[9]。氟(18F)脱氧葡萄糖 (18F-FDG)与葡萄糖类似。它通过葡萄糖转运蛋白进入心肌细胞内，在己糖激酶的作用下生成为6—磷酸—FDG。6-磷酸-FDG不能通过三羧酸循环进一步氧化，从而使6-磷酸-FDG滞留在心肌细胞内。18F-FDG分子功能显像反映了局部心肌细胞摄取和代谢葡萄糖的过程，可用于评估存活心肌。综上所述18 F-FDG 心肌代谢显像是评估CTO患者心肌活力的 “金标准”，对冠心患者的治疗预后有着重要的参考价值，可为临床诊疗方案的制定提供 重要依据。心肌血流灌注与代谢显像是评价心肌缺血与心肌活力的重要影像学方法。目前认为冠心病的发病机制包括血小板功能障碍、炎症反应、微循环障碍、内皮功能受损、动脉粥样硬化等。常规的西医治疗方法具有一定的局限性，无法完全改善患者的症状，给患者带来了一定的痛苦。根据冠心病的临床表现特点，可归属于中医的“胸痹”“心痛”等范畴，根据中医理论论治展现出了一定的优势。通心络胶囊在中医络病理论的基础上创新制 造而成，具有化瘀通络、益气活血的特殊功效，其组成是由人参、土鳖虫、水蛭、蜈蚣、全蝎、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、乳香、降香、酸枣仁等药物。君药为人参，具有 补气以促血行、温阳以固本的作用；臣以蜈蚣、水蛭、土鳖虫、全蝎、蝉蜕，具有破瘀通络、解毒散结、疏风解表的作用；佐使以冰片、赤芍，具有活血散血、通利壅塞、舒畅经络的作用，诸药合用共奏气旺血行、活血畅脉、温补阳气之功。多种研究表明[10-12]，通心络胶囊能够改善血管内皮功能，这是因为其能减少ET-1的表达，增加NO，使得一氧化氮/血清内皮素1达到平衡，从而改善血管内皮舒张功能。同时可以明显改善血流动力学的各种指标，包括甘油三脂、总胆固醇、LDL-C、HDL-C，全血黏度、血浆黏度等；此外，通心络胶囊也能起到减轻动脉粥样硬化所致的炎性反应从而减轻患者的动脉粥样硬化。所以本研究通过研究口服通心络胶囊患者的SPECT静态甲氧基异丁基异腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注显像及18F一氟代脱氧葡萄糖(FDG)心肌代谢显像改善情况从而评估患者的治疗效果，为CTO患者的药物优化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续选取2018年4月至2019年8月河南大学第一附属医院心血管内科收治的经过冠状动脉造影检查证实的无有效侧支循环形成的104例单支血管CTO患者(男性79例，女性25例)，纳入标准：(1)经冠状动脉造影检查证实冠状动脉单支血管CTO病变，且无有效侧支循环形成；(2)同意参与本研究，并签署知情同意书；(3)患者选择保守治疗。排除标准：(1)对研究过程中使用的相关药物过敏；(2)严重的肝肾级心功能不全；(3)合并恶性肿瘤；(4)严重的肝肾功能不全。同时本研究经医院伦理委员会批准，所有纳入研究患者均签署知情同意书，同意参与本研究。

1.2 研究方法

所有参与研究的患者在冠脉造影前均接受SIEMENS 3探头SPECT静态甲氧基异丁基异腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注显像18F一氟代脱氧葡萄糖(FDG)心肌代谢显像检测，显像药物均由中国原子能科学研究院原子高科所提供，经图像软件重建获得将短轴断层心尖 、中段 、心底三个切面行圆周剖面半定量分析，Tc99m—MIBI放射性计数最高的节段为 100 %，该节段18 F-FDG计数也定为100%，测定其他节段的放射性计数百分比。心肌摄取≥75%为正常；50%～75%为减低；＜50%为缺损，并进行量化积分0分为正常，1分为减低，2分为缺损，统计患者放射性摄取的减少与缺损段数并计算评分。统计纳入研究患者的心肌摄入减少与缺损段数。对患者行冠脉造影并进行SYNTAX评分，根据患者治疗意愿将患者分为对照组(n=52)与药物治疗组(n=52)两组，两组患者均未获得血运重建。两组均给与双联抗血小板治疗及常规冠心病二级预防药物口服，治疗组在常规治疗的基础上给与通心络胶囊，3粒/次，每日3次口服，半年后再次对所有纳入研究的患者行SPECT静态甲氧基异丁基异腈(Tc99m—MIBI)心肌灌注显像及18F一氟代脱氧葡萄糖(FDG)心肌代谢显像，并进行心脏彩超检查，对比两组患者的心肌灌注与代谢的改善情况是否存在差异。

1.3 观察指标

(1)两组患者治疗前后的心肌灌注与代谢异常节段数目是否存在差异；(2)两组患者治疗后的心肌灌注与代谢异常节段数目是否存在差异。

1.4 统计方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义；计数资料的比较采用卡方检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及治疗前的灌注及代谢积分无统计学差异，两组患者的冠脉病变SYNTAX积分差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 两组患者治疗半年后治疗组患者的左心室射血分数较对照组的改善不明显，治疗组的心肌灌注及代谢改善情况明显优于对照疗组，对比有统计学差异。

3 讨论

目前CTO的治疗仍是心血管领域的难点，研究显示几乎所有的CTO病变均存在毛细血管和微孔道，这可以使闭塞血管的远端保持一定的血供，但是即使侧支循环充分的建立在功能上也仅相当于90%狭窄的血管，同时无论是PCI治疗还是药物优化治疗以及外科手术治疗，恢复心肌细胞的灌注是最终目的以往的研究缺乏有关心肌灌注及代谢改善情况的研究，本研究创新性的将心肌灌注及代谢活性的改善情况作为观察指标，心肌的灌注及代谢情况可直观的表现出心肌细胞的活性。通心络胶囊可降低血清粘附和促炎细胞因子含量，调节抗炎因子水平，从而改善心肌细胞的灌注与代谢[13-14]。中国医学科学院国家心血管病中心发表的一项研究称通心络可以调节缺血再灌注损伤心肌微血管内皮细胞分泌细胞因子，抑制细胞凋亡从而起到保护心肌细胞的作用[14]。本研究的研究结果显示，两组患者治疗前的一般情况差异无统计学意义，且冠脉病变的严重程度差异无统计学意义，但半年后的心肌灌注与代谢情况有了明显的改善。综上所述，通心络胶囊可改善心肌细胞的灌注增加心肌细胞的活力，改善CTO患者的预后，且成本低廉值得临床推广。

表1 两组患者一般资料(±s)

表1 两组患者一般资料(±s)

项目 治疗组 对照组 F/χ2 P年龄 66.7±5.5 66.8±5.7 0.82 0.46平均病程(月) 9.5±3.2 9.4±3.0 -0.62 0.52体重指数 26.4±5.5 27.7±5.2 -2.13 0.65左心室射血分数 49.52±5.51 49.49±4.99 -1.08 0.28灌注缺损及减少段数 4.18±1.28 4.22±1.21 -0.08 0.93代谢缺损及减少段数 5.12±1.28 5.26±1.16 -2.42 0.8 SYNTAX积分 30.25±5.75 29.85±5.65 -0.72 0.47灌注异常积分 22.90±6.14 22.80±6.05 -0.31 0.75代谢异常积分 25.55±5.12 26.15±5.10 -0.78 0.43

表2 两组患者之后情况对比(±s)

表2 两组患者之后情况对比(±s)

项目 PCI治疗组 药物治疗组 F/χ2 P左心室射血分数 54.52±3.22 54.49±2.23 -0.54 0.89灌注缺损及减少段数 2.22±1.21 4.22±1.21 -6.78 0.01代谢缺损及减少段数 1.32±0.28 4.27±0.90 -7.27 0.01灌注异常积分 12.90±4.14 23.80±5.15 -17.41 0.01代谢异常积分 20.20±3.12 27.45±3.55 -15.9 0.01