两固汤联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征并不孕症的临床观察

黄文华，符显昭，丘海先，李春燕，李星婵，闭红函

(右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见内分泌疾病，育龄期女性较为多发，调查显示，我国育龄期女性PCOS患病率约为6%～10%，无排卵不孕中占比约为75%[1]。PCOS并不孕症属于一种严重POCS类型，患者无排卵、基本闭经及临床体征更加严重[2]。药物诱导促进排卵是目前主要PCOS并不孕症治疗方法，克罗米芬属于促排卵药，可促进卵泡成熟、释放，大量研究表明其可作为一种不孕症有效治疗药物，但单独使用往往难以达到理想疗效[3]。中医认为月经形成与天癸、冲任、肾关系密切，而不孕症则是由脏腑功能紊乱、气血失调，子宫正常摄精障碍所致，故治疗以调补冲任、活血化瘀、益气补肾为核心。另外有研究表明，西医基础上联合中医药不仅能提高受孕率，且能降低药物毒副作用[4]。“两固汤”是郭志强教授治疗黄体功能不全不孕的基础方，由六味地黄丸、五子衍宗丸化裁而来，可起到固冲任、温补气、固胎元的效果[5]。但目前PCOS并不孕症治疗中“两固汤”的应用研究尚缺少报道。鉴于此本研究选取本院PCOS并不孕症患者68例，旨在探究“两固汤”联合克罗米芬的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医学伦理会批准，选取2018年2月—2020年4月本院PCOS并不孕症患者68例进行前瞻性研究。随机数字表法分组，各34例。中西结合组年龄23～36岁，平均(29.74±3.02)岁；体质量指数(BMI)：23～30 kg/m2，平均(26.78±1.41)kg/m2；病程1～5 a，平均(3.04±0.85)a；孕次1～3次，平均(1.89±0.34)次。西医组年龄22～37岁，平均(30.28±3.16)岁；BMI：24～29 kg/m2，平均(26.40±1.08)kg/m2；病程1～6 a，平均(3.35±1.02)a，孕次0～3次，平均(1.78±0.51)次。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准 符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[7]、《不孕症诊断指南》[8]中PCOS及不孕症诊断标准；输卵通液术、宫腔镜检查证实子宫形态正常、输卵管通畅；正常性生活，孕激素检查阳性；知情、签署同意书。

1.3 排除标准 伴有心理或精神疾病；合并配偶不育史、卵巢功能早衰、心脑血管病、恶性肿瘤或过敏体质；合并非PCOS所致不孕症、入组前促排卵治疗史。

1.4 治疗方法

1.4.1 西医组 给予克罗米芬(高特制药有限公司(塞浦路斯)，进口药品注册证号：H20140688)治疗，月经第5 d开始口服，50 mg/次，1次/d，连续使用5 d。

1.4.2 中西结合组 于西医组基础上加用两固汤，方剂组成：熟地黄15 g，山萸肉12 g，山药15 g，覆盆子15 g，菟丝子15 g，枸杞子15 g，淫羊藿15 g，当归12 g，锁阳10 g，牛膝12 g，续断12 g，药物浸泡30 min，煮开后小火煮30 min，煎煮2次，取药汁150 mL，1剂/d，分2次口服。2组均持续治疗3个月。

1.5 观察指标 (1)临床疗效。(2)比较2组治疗雌二醇(E)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平变化，检测方法：治疗前后分别抽取2组外周静脉血2 mL，离心(2500 r/min，15 cm，10 min)，采用罗氏 cobas 6000 e 601型全自动化学发光免疫分析仪检测E2、FSH、LH水平。(3)比较2组不良反应(卵巢增大、盆腔痛、胃痛)发生情况。(4)随访6个月，记录2组妊娠率、排卵率。妊娠标准：B超检查，宫内可见胎芽。排卵标准：卵泡塌陷、缩小，内部存在高密度点，无陶氏腔积液。

1.6 疗效标准[6]月经周期基本正常或完全恢复，卵泡正常发育或妊娠为显效；月经周期改善明显，卵泡体积增大为有效；排卵情况、月经周期无明显变化为无效。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 由表1可见，中西结合组总有效率94.12%高于西医组73.53%(P<0.05)。

表1 2组临床疗效比较 n(%)

2.2 2组治疗前后血清E2、LH、FSH水平变化 由表2可见，治疗前2组血清E2(血清雌二醇)，LH(黄体生成素)，FSH(卵泡刺激素)，水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组血清E2、LH、FSH水平均明显下降(P<0.05)，且中西结合组水平更低(P<0.05)。

表2 2组治疗前后血清E2、LH、FSH水平变化

2.3 2组不良反应发生率比较 由表3可见，中西结合组不良反应发生率5.88%与西医组11.76%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 2组不良反应发生率比较 n(%)

2.4 2组随访结果比较 随访6个月，中西结合组脱落3例，西医组脱落5例。由表4可见，中西结合组妊娠率74.19%、排卵率96.77%高于西医组48.28%、72.41%(P<0.05)。

表4 2组随访结果比较

3 讨论

PCOS是育龄期妇女不孕重要原因之一，主要特征为高雄激素血症、长期无排卵，统计显示，PCOS不孕症妇女占比约为35%，辅助生育助孕者中占比约为50%～60%[9]。既往针对PCOS不孕临床常采用促排卵药、辅助生殖技术治疗，虽有一定作用，但副作用较多，费用较高昂且成功率高低不一。因此寻求一种更加安全、高效的治疗方法有积极意义。

克罗米芬属于雌激素受体调节剂之一，具有促排卵作用，能特异性结合雌激素受体，解除雌激素对下丘脑负反馈，且能刺激促性腺激素释放激素(GnRH)释放，调节促卵泡生成素(FSH)、LH(黄体生成素)水平，促进宫颈黏液稠化，有助于受孕[10]。但其单独使用疗效欠佳，且研究表明，应用克罗米芬治疗不孕症有效率仅为40%左右[11]。故针对不孕症，常采用多药联合方案，以(增加)提高排卵率，进而提高妊娠率。中医认为不孕症主要由女性脏腑功能失调，肾气不足、冲任气血失调，胞宫无法正常摄精所致，因此常通过滋养精血、调和冲任、补肾益气方剂治疗[12]。本研究采用克罗米芬+两固汤治疗PCOS并不孕症，结果显示，中西结合能进一步增强疗效，增加排卵，提高妊娠率。分析原因在于两固汤由熟地黄、山萸肉、山药、覆盆子、菟丝子、枸杞子、淫羊藿、当归、锁阳、牛膝、续断组成，其中熟地黄味甘性温，入肾、肝经，有益精填髓、补血滋阴之效；山药味甘性平，入肾、肺、脾经，可起到补肾涩精、生津益肺、补脾养胃的效果；菟丝子味甘性温，入脾、肾、肝经，有安胎、明目、滋补肝肾之效；覆盆子味甘性温，入膀胱经、肾经，能发挥缩尿、固精、益肾的作用；淫羊藿味辛性温，入肾、肝经，有祛风湿、强筋骨、补肾阳的作用；续断味苦性温，入肾、肝经，具有补肝肾、止崩漏、强筋骨的作用；当归味甘性温，入脾、心、肝经，有调经止痛、补血活血之效。诸药合用，共奏调补阴阳、养血固冲、温补脾肾之效。药理学报告显示，当归能双向调节子宫，提高其葡萄糖利用率，改善子宫内膜受容性，利于受孕；菟丝子能促进性腺兴奋，刺激促黄体素分泌，促进卵子成熟、排出；续断可促进子宫发育；山药对卵泡发育有促进作用，且能提高卵子质量；而熟地黄、山萸肉等补肾药有类激素样效果，可调节垂体卵巢轴功能，恢复正常排卵功能[13-14]。另外有研究表明，补肾活血药与克罗米芬联用，能改善克罗米芬所致子宫内膜发育不良，提高内膜受容性[15]。因此“两固汤”联合克罗米芬能进一步提高PCOS并不孕症治疗效果，增加排卵率，继而对妊娠起到促进作用。另外本研究显示，2组不良反应发生率对比无明显差异。提示“两固汤”+克罗米芬治疗PCOS并不孕症是安全可行的。

女性内分泌平衡与多种生殖激素水平有关，现阶段常用于检测的激素有E2、LH、FSH，其中，LH、FSH正常基础值为5～10 IU/L，水平过低提示垂体-丘脑障碍，水平过高表明卵巢功能不良，两者水平正常才可正常促排卵[16-17]。E2属于内分泌失调疾病重要参考指标，由卵泡颗粒细胞分泌，活性较强，其早卵泡期水平>80 pg/mL，提示生育能力降低[18]。本研究显示，治疗后2组血清E2、LH、FSH水平均显著改善，且中西结合组改善程度更明显。提示“两固汤”+克罗米芬能有效调节PCOS并不孕症患者血清TSH、PRL、LH(E2、LH、FSH)水平。

综上，“两固汤”+克罗米芬是一种安全、有效的PCOS并不孕症治疗方案，能改善血清TSH、PRL、LH(E2、LH、FSH)水平，促进排卵，提高妊娠率。