脑苷肌肽联合尤瑞克林治疗急性脑梗死疗效观察

崔传举，王玉香，燕 燕，李艾帆

(郑州市第一人民医院神经内科，河南 郑州 450000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)是指因脑部椎静脉或颈动脉系统狭窄或阻塞造成局部脑组织供血不足引起局部脑组织坏死的脑血管疾病[1]。ACI具有高发病率、高致残率和高致死率等特点，严重影响患者的身心健康和生活质量，甚至危及生命[2]。尤瑞克林是一种血管扩张药物，可将激肽原转化为血管舒张素和激肽，扩张脑部细小动脉，促进侧支血管生成，改善ACI患者的预后[3]。脑苷肌肽是一种脑细胞活化剂，可改善脑部代谢功能，促进脑组织新陈代谢，可用于脑部疾病的辅助治疗[4]。本研究旨在探讨脑苷肌肽和尤瑞克林联合治疗ACI的临床效果，为临床治疗ACI提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年10月至2020年4月郑州市第一人民医院神经内科收治的ACI患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合ACI诊断标准[5]；(2)首次发病；(3)发病至入院时间<24 h；(4)脑部无其他器质性病变；(5)美国国立卫生研究所卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评分为4～20分；(6)患者入院前无血管内介入手术史；(7)患者入院前1个月内无神经保护、亚低温、高压氧等治疗史。排除标准：(1)对本研究所用药物过敏；(2)伴有出血性脑卒中；(3)伴有脑外伤、癫痫、低血压、全身性感染、肝肾功能不全、精神疾病、肿瘤及遗传性糖、脂代谢异常；(4)伴有凝血功能障碍。本研究共纳入ACI患者118例，按照治疗方法将患者分为观察组(n=74)和对照组(n=44)。观察组：男43例，女31例；年龄44～64(61.3±8.2)岁，发病至入院时间0.5～6.0(3.5±2.2)h，体质量指数22～26(23.6±1.4)kg·m-2；基础疾病：冠状动脉性心脏病23例，糖尿病12例，高脂血症26例，高血压35例。对照组：男25例，女19例；年龄45～68(62.5±7.1)岁，发病至入院时间1.0～6.0(3.3±2.5) h，体质量指数21～25(23.1±2.1) kg·m-2；基础疾病：冠状动脉性心脏病20例，糖尿病15例，高脂血症28例，高血压36例。2组患者的性别、年龄、病程、体质量指数、基础疾病比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者和(或)家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予控制血糖和血压、降低颅内压、抗血小板聚集等常规治疗措施。在常规治疗措施基础上，对照组患者给予尤瑞克林注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065)0.15 PNA，溶于100 mL生理盐水中，静脉滴注30 min，每日1次，治疗2周；观察组患者在对照组治疗基础上给予脑苷肌肽注射液(吉林四环制药有限公司，国药准字H22025047)20 mL，溶于250 mL 生理盐水中，静脉滴注，每日1次，治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 脑血流动力学参数分别于治疗前后使用经颅彩色多普勒超声测定患者大脑中动脉血流参数，包括阻力指数(resistance index,RI)、平均血流速度(mean velocity,Vm)、搏动指数(pulsation index,PI)。

1.3.2 血清氧化应激指标、炎症因子及趋化因子12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12)水平分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血 6 mL，3 000 r·min-1离心5 min，取血清，置于-80 ℃冰箱保存。采用硫代巴比妥酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平，采用比色法检测血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平，酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平，使用Thermo型全自动酶标仪(美国Thermo Scientific公司)检测血清CXCL12水平；试剂均购自上海纪宁实业有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3.3 血清长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA) CAI2水平分别于治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血3 mL，5 000 r·min-1离心20 min，取血清，置于-80 ℃液氮中保存待测。提取总RNA，采用实时定量聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)测定血清lncRNA CAI2水平。操作步骤为：采用反转录试剂盒(中国北京百奥莱博科技有限公司)将提取的总RNA反转录为cDNA，采用PowerUpTM SYBRTM Green Master Mix 试剂(中国北京雅安达生物技术有限公司)扩增cDNA，反应体系为10 μL，反应条件为95 ℃ 2 min，95 ℃ 15 s，60 ℃ 30 s，共40个循环；72 ℃ 3 min。采用CFZ ConnectTM荧光定量PCR检测系统(美国Bio-Rad公司)进行实时荧光定量检测，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)为内参。lncRNA CAI2上游引物序列为5′-GAAGGCGTGAAGATGTGG-3′，下游引物序列为5′-GTGGGTTTGTAGAAGCAGGC-3′；内参GAPDH上游引物序列为5′-GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-3′，下游引物序列为5′-GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3′。采用2-ΔΔCt法计算lncRNA CAI2的相对表达量。

1.3.4 神经功能缺损程度和日常生活能力分别于治疗前后采用NIHSS评估患者的神经功能缺损程度，NIHSS满分为42分，分数越高表示患者神经功能缺损越严重。采用日常生活能力(activity of daily living,ADL)量表评估患者的日常生活能力，ADL满分为100分，分数越高表示患者的日常生活能力越好。

1.3.5 临床疗效治疗2周后评估2组患者的临床疗效。基本痊愈：神经功能缺损评分缺少91%～100%，病残程度为0级； 显著进步：神经功能缺损评分缺少46%～90%，病残程度为1～3级；进步：神经功能缺损评分缺少18%～45%，病残程度为1～3级；无效：患者NIHSS评分减少或增加<18%；恶化：NIHSS评分增加≥18%[6]。总有效率=(基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后大脑中动脉血流参数比较结果见表1。2组患者治疗前大脑中动脉RI、PI、Vm比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组患者治疗后大脑中动脉RI与PI显著降低，Vm显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者大脑中动脉RI与PI显著低于对照组，Vm显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后大脑中动脉血流参数比较

2.2 2组患者治疗前后血清氧化应激指标、炎症因子水平及lncRNA CAI2相对表达量比较结果见表2。2组患者治疗前血清GSH-Px、MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及lncRNA CAI2相对表达量比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组患者治疗后血清GSH-Px水平显著升高，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及lncRNA CAI2相对表达量显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者血清GSH-Px水平显著高于对照组，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及lncRNA CAI2相对表达量显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后血清GSH-Px、MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及lncRNA CAI2相对表达量比较

2.3 2组患者治疗前后NIHSS和ADL评分比较结果见表3。2组患者治疗前NIHSS和ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，2组患者治疗后NIHSS评分显著降低，ADL评分显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者NIHSS评分显著低于对照组，ADL评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后NIHSS和ADL评分比较

2.4 2组患者临床疗效比较观察组患者基本痊愈20例，显著进步29例，进步20例，无效5例，总有效率为91.24%(69/74)；对照组患者基本痊愈10例，显著进步12例，进步11例，无效10例，恶化1例，总有效率为76.3%(33/44)；观察组患者治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.835，P<0.05)。

3 讨论

ACI属于常见的脑卒中类型，主要是由局部病灶血供异常、血管壁受损、血流动力学改变等因素造成局部脑组织缺血性坏死的一种复杂综合性病症。近年来，ACI发病率呈逐渐升高趋势，且病残率和致死率较高，给家庭和社会造成沉重的负担[7]。ACI发生过程中常伴随脑部血流动力学的改变，当脑组织出现梗死时，脑部血流速度明显减慢，血流量减少的同时，脑动脉受粥样硬化的影响，血管的顺应性与弹性降低，导致血管RI和PI增加[8]。本研究结果显示，治疗后2组患者大脑中动脉RI与PI显著降低，Vm显著升高，且观察组患者大脑中动脉RI与PI显著低于对照组，Vm显著高于对照组,提示脑苷肌肽和尤瑞克林联合治疗可以显著改善ACI患者脑部的血液循环。尤瑞克林可以扩张微血管，增加血流速度，改善脑部的微循环和血液供应[9]。脑苷肌肽是一种由神经节苷脂、多肽组成的复方制剂，可促进ACI患者脑组织与心脏组织的新陈代谢，改善脑部的血液循环[10]。

氧化应激是ACI患者发生神经功能损伤的重要因素之一，病灶区会分泌自由基，造成神经元损伤，抗氧化物质GSH-Px被消耗而减少，MDA水平升高，机体的抗氧化能力下降[11]。ACI患者机体会发生炎症反应，炎症因子被激活并释放，加重缺血部位的炎症损害。IL-8可通过调节黏附因子表达、增加白细胞与内皮细胞的黏附及激活中性粒细胞等途径，诱导炎症反应。TNF-α在体内具有免疫调节的作用，TNF-α过表达时可导致组织或器官损伤[12]。有研究显示，脑苷肌肽可能通过稳定细胞骨架结构、减缓神经节苷脂退化速度、抑制氧化应激及炎症反应而发挥对神经元的保护作用[13]。尤瑞克林联合给药时能更有效地减轻机体的氧化应激程度[14]。CXCL12为趋化因子CXC亚家族的一员，是一种促炎因子，可诱导炎性因子到达大脑，其表达升高可加快炎症反应及氧化应激而增加脑组织局部损伤[15-16]。研究发现，非编码RNA可参与大鼠脑梗死的发生和发展[17]。lncRNA CAI2是常见的非编码RNA，位于9号染色体，其表达上调可加快机体的炎症反应，参与脑组织的缺血损伤。研究显示，lncRNA CAI2在健康人群中呈低表达，但在脑梗死中呈高度表达，其表达水平与脑梗死程度呈正相关[18]。本研究结果显示，治疗后2组患者血清GSH-Px水平显著升高，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及lncRNA CAI2相对表达量显著降低，且观察组患者改善优于对照组，提示脑苷肌肽和尤瑞克林联合治疗可显著抑制ACI患者的氧化应激和炎症反应。本研究结果显示，治疗后，2组患者NIHSS评分显著降低，ADL评分显著升高，观察组患者NIHSS评分显著低于对照组，ADL评分显著高于对照组，且观察组患者治疗总有效率显著高于对照组；提示脑苷肌肽和尤瑞克林联合治疗可显著减轻ACI患的神经功能缺损，提高日常生活能力。这与陆伟恒等[19]的研究结果一致。

综上所述，脑苷肌肽和尤瑞克林联合治疗可以有效改善ACI患者的脑血流状态，抑制氧化应激和炎症反应，减轻患者神经功能缺损，提高日常生活能力。