超声辅助的异喹啉-离子液体的合成和表征

尹洋，马东，陈颖露，颜逸韬，商志才，俞建忠，吴军*

（1.浙江大学化学系，浙江 杭州 310027；2.浙江省农业科学院农产品质量安全与营养研究所农产品质量安全国家重点实验室，浙江 杭州 310021）

0 引 言

近年来，第三代多功能化离子液体成为研究热点[1-2]，其除具备一般离子液体的低挥发性、高热稳定性和显著的溶解度等优点外[3-4]，还可通过改变阴、阳离子的种类满足不同的需求，如将具有抗菌、抗胆碱或抗真菌性能的阳离子与阴离子（抗生素、维生素或抗痤疮剂）结合成为多功能化药物[5]。第三代离子液体还可作为除草剂应用于农业。2011年，PERNAK等[6]首次提出了熔点低于100℃且具有除草活性的除草离子液体（HILs）。PRACZYK等[7]认为，含有[2，4-二氯苯氧乙酸]-（[2，4-D]-）的HILs比商业化2，4-D盐具有更高的除草活性。此外，异喹啉-离子液体备受业界关注。月桂基异喹啉溴化物（[C12iQuin][Br]）是一种阳离子表面活性离子液体（SAILs）[8]，其作为一种光活性的离子液体表面活性剂，可诱导线圈-小球结构转变，改变DNA分子的结合行为[9]。N-烷基异喹啉双（三氟甲基磺酰）亚胺同系物（[CniQuin][NTf2]）可作为水-离子液体两相分离体系的组分[10]。但迄今为止，对异喹啉类离子液体的研究只涉及简单的阴离子盐，很少见涉及含有大尺寸功能化阴离子的异喹啉-离子液体的报道。

通常，采用传统加热法合成离子液体。传统加热法存在反应时间较长、产率不理想和需要大量溶剂等[11]缺点。经探索，出现了包括微波辅助法和超声辅助法等[12]的绿色合成离子液体方法。与传统加热法相比，超声辅助法缩短了反应时间、提高了产量，并减少了有害溶剂的使用等[11，13]，在有机合成中已得到广泛应用[13-14]。超声对化学反应的影响基于空化效应，空化气泡的形成和塌陷将在短时间内释放出较大能量，加快反应速度[15]。因此，超声辅助法是一种促进绿色化学合成的重要技术。

鉴于异喹啉的各种生物活性，如抗肿瘤[16]、抗真菌[17]、抗菌[18]、抗炎[19-20]和抗虫[21-23]等，以及关于超声辅助合成异喹啉-离子液体的研究鲜有报道，本文开发了一种环境友好型超声辅助合成异喹啉-离子液体的方法，从而在较短时间内实现异喹啉的季铵化和阴离子的交换反应，这是传统加热法难以实现的。此外，讨论了所得异喹啉-离子液体的热行为和溶解度。

1 实验部分

1.1 材料和仪器

所有试剂和溶剂均购自商业，无需进一步纯化即可使用。用上海申光WRR熔点仪记录试剂和溶剂熔点。薄层色谱（TLC）在0.2 mm玻璃硅胶板上测试，并在紫外光下可视化。在薄层色谱板（20 cm×20 cm）上进行分离。NMR光谱用Bruker Avance 400 MHz仪器记录。高分辨率质谱（HRMS）在WATERS GCT Premier上记录。超声辅助反应在昆山舒美KQ-100DB US反应器上进行。热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）在同步DSC-TGA分析仪-TA SDT Q600上进行。

1.2 实验步骤

1.2.1 季铵化反应

在氮气保护下，将反应物于25 mL圆底烧瓶中混合。混合物反应分别在超声辐射和油浴加热条件下进行，用TLC监测反应情况。反应完成后，将所得混合物溶于甲醇，经薄层色谱板纯化，在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到纯产物。

1.2.2 阴离子交换反应

在氮气保护下，将反应物和甲醇于25 mL圆底烧瓶中混合。在不同温度和超声频率下对混合物进行超声辐照，用TLC监测反应进展。待反应完成后，过滤，除去沉淀。滤液浓缩后通过薄层色谱板纯化。在真空干燥箱60℃干燥48 h，得到纯产物。

2 结果与讨论

2.1 概 述

图1为异喹啉-离子液体的两步合成方法：（i）异喹啉与烷基溴化物、苄基溴化物和溴烷基酯在无溶剂条件下发生季铵化反应；（ii）异喹啉溴化物与LiN（CF3SO2）2、KPF6和2，4-D钾盐等配合物（MY）在甲醇中发生阴离子交换反应。用核磁共振光谱和质谱证明了所得21种化合物的结构，其合成和表征数据见支持信息（扫文末二维码查看支持信息）。

图1 异喹啉-离子液体的两步合成Fig.1 Two-step synthesis of isoquinoline-based ionic liquids

2.2 异喹啉的季铵化反应

2.2.1 最佳反应条件的筛选

选取1 mmol异喹啉1与1 mmol 1-溴己烷2c的季铵化作为模型反应，优化步骤（i）的反应条件，反应式为

所有反应均在无溶剂条件下进行。如表1所示，参照文献[8]中的方法，采用传统加热法将1和2c的混合物在 70 ℃下加热 3 h，产物 3c（[C6iQuin][Br]）的产率仅为36%，延长加热时间至24 h后，产率亦仅为54%。进一步探索超声辐射法对产率的影响，通过优化超声辐射时间、温度和功率，筛选出最佳反应条件。在超声频率20 kHz、功率60 W、反应时间2 h的条件下，3c的产率仅为6%。当功率从60 W增至100 W时，3c的产率增至20%。保持频率（20 kHz）、功率（100 W）和时间（2 h）不变，将反应温度从30℃升至70℃，产率升至69%。保持频率（20 kHz）、功率（100 W）和温度（70℃）不变，将反应时间从2 h增至3 h，3c的产率从69%升至73%。继续延长反应时间至5 h，产率并未提高。据此确定合成3c的最佳反应条件为：超声频率20 kHz，超声功率100 W，反应温度70℃，反应时间3 h。超声辐射法能缩短反应时间、提高产率的原因可能有2个：（1）剧烈的搅拌有利于分子间的相互作用；（2）瞬间高温和气泡塌陷产生的巨大压力促进了反应的进行[24-25]。

表1 最佳反应条件的筛选Table 1 Screening of optimal reaction conditions

2.2.2 异喹啉溴化物3a～3i的合成

确定最佳反应条件后，将对比研究扩展至异喹啉（1 mmol）与其他烷基溴化物（1 mmol）的季铵化反应，反应式为

实验结果如表2所示。所有反应均在无溶剂条件下进行，因此可以认为是环境友好的。由表2可知，产物3a～3i超声辐射3 h获得的产率为53%～80%，不仅远高于传统加热3 h获得的产率（3%～36%），而且高于传统加热24 h获得的产率（3%～54%）。对于含12个及以上碳原子的烷基溴化物3f～3i，超声辐射3 h得到了产率适中（53%～67%）的产物，而传统加热法加热3 h仅得到产率为3%～9%的产物。另外，在超声辐射法下，反应产率随烷基链长度的增加而降低，这说明包含长链烷基的异喹啉溴化物的反应性比短链烷基低。该现象在传统加热条件下并不明显，这可能与传统加热法无法提供足够的能量有关。

表2 异喹啉季铵化反应在超声辐射法与传统加热法下的对比Table 2 Quaternization of isoquinoline under thermal heating and ultrasound conditions

结果表明，与传统加热法相比，超声辐射法省时省力，效率较高，是一种高效、环保的绿色合成方法。

2.2.3 异喹啉溴化物4a～4e的合成

为扩大超声辐射法的应用范围，继续探索了异喹啉（1 mmol）与苄基溴以及各种溴烷基酯（1 mmol）在超声辐射法下的季铵化反应，反应式为

除4a需在0.3 mL的甲醇溶液中反应外，其他反应均在无溶剂条件下进行，实验结果如表3所示。由表3可知，在超声辐射法下得到的异喹啉溴化物4a～4e的产率为79%～97%。当烷基基团被苄基和酯基基团取代时，产率有所增加，这可能是因为苄基和酯基的反应性比烷基高。

表3 超声辐射法下异喹啉的季铵化反应Table 3 Ultrasound-promoted quaternization of isoquinoline under ultrasound conditions

ZHANG等[26]曾报道，异喹啉与1当量的溴乙酸乙酯在丙酮中回流24 h，经洗涤、过滤等纯化步骤获得化合物4b。而由表3可知，在室温下、超声辐射2 h反应完全，无需后续分离纯化步骤，极大地缩短了反应时间，降低了溶剂消耗，是一种环境友好的合成方法。

异喹啉与1当量的2-溴丙酸甲酯在不同超声辐射条件下反应可得到不同的产物（图2）。因此，可通过控制反应温度和时间实现不同的反应。由图2可知，在50℃下超声辐射2 h，以91%的产率得到产物4c；在室温下超声辐射7 h，以58%的产率得到产物 4c′。

图2 异喹啉与2-溴丙酸甲酯的选择性反应Fig.2 The reaction of isoquinoline with methyl 2-bromopropionate.

2.3 阴离子交换反应

在上述研究结果的鼓励下，继续将超声辐射法应用于步骤（ii）阴离子交换反应，反应式为

所有阴离子交换反应均在甲醇中进行，实验结果如表4所示。在传统加热法下，简单阴离子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-与Br-之间发生阴离子交换反应，分别得到5a和5b，而复杂阴离子[2，4-D]-与Br-之间未能发生交换反应，这可能是由于传统加热法无法提供足够的能量以克服2，4-D的立体阻碍。而超声辐射法可通过瞬态空化泡和绝热塌陷为其提供足够的能量，使Br-与[2，4-D]-的交换得以进行。

表4 超声辐射法下阴离子交换反应Table 4 Anion-exchange reaction under ultrasound conditions

Br-与简单阴离子[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-或复杂阴离子[2，4-D]-之间的阴离子交换反应在超声辐射法下均能顺利进行，所得产物5a～5g的产率为78%～97%。值得注意的是，具有不同烷基链长度的烷基溴化物在与2，4-D钾盐进行阴离子交换时呈现一定的规律，即产物5c～5f的产率随着烷基链长度的增加而增加。这可以用烷基异喹啉溴化物中阴、阳离子之间的静电作用解释，随着烷基异喹啉溴化物中烷基链长度的增加，阴离子和阳离子之间的相互作用减少，因此，Br-更容易被大尺寸的[2，4-D]-交换[27]。

2.4 热分析

表5显示了所有化合物的示差扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）数据，包括熔点（Tm）、结晶温度（Tc）、玻璃化转变温度（Tg）、5% 样品的分解温度（Tonset5%）和分解温度（Tonset）。由表5可知，化合物3a，3c，4a，4d，5c和5d的Tm高于100 ℃，归为结晶异喹啉盐类。其余化合物的Tm均低于100℃，归为异喹啉-离子液体。其中，3b，3d，3e和4b在室温下是液体，因此，在分析温度范围内既未出现熔化现象，也未出现结晶现象。带有烷基链的异喹啉溴化物3a～3i的Tm变化范围很大，从18 °C（3f）到 122 °C（3a）。当烷基基团被苄基基团（4a）取代时，Tm（149℃）显著升高。对于含相同阳离子[C6iQuin]+的化合物，含[N（CF3SO2）2]-的 5a（51 ℃）和含[PF6]-的 5b（77 ℃）其Tm明显低于含 Br-的 3c（122℃），含[2，4-D]-的5d的Tm（103℃）也略有下降。这表明，[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和[2，4-D]-的存在降低了熔融转变的温度。

表5 异喹啉-离子液体和盐的热分析Table 5 Thermal analysis（DSC and TGA）for obtained isoquinoline-based ionic liquids and salts

固体化合物 3a，3c，3g，4a，5a和 5b表现出结晶现象，其Tc从5a的-23℃到4a的113℃。相反，其他固体化合物 3f，3h，3i，4d，4e，5c，5d，5f和 5g在分析温度范围内出现结晶现象，这可能与其的过冷行为有关[28-29]。

多数化合物的Tg为-45～55℃，只有3h，4b和5g三种化合物在分析温度范围内未出现玻璃化行为。当氮原子上连接不同取代基时，异喹啉溴化物（3和4）的Tg有所不同。阴离子的类型也会影响化合物的Tg，对于含相同阳离子的离子液体，阴离子对其Tg的影响顺序为[2，4-D]-（5d）＞Br-（3c）＞[PF6]-（5b）＞[N（CF3SO2）2]-（5a）。

TGA 显示，3a，3c，3f，3g，4b，5a和 5b表现出单一的热分解步骤，而其他化合物则分2，3甚至4步分解，这可能与阳离子中的烷基链和酯基以及阴离子[2，4-D]-中含氧侧链的部分分解有关。根据3b（[C4iQuin][Br]）在热分解第 1步中减少的质量，推测其失去了一个甲基。根据4b的分解步骤，推测其失去了一个酯基。5e（[C12iQuin][2，4-D]）在热分解第2步中质量减少了24%，这可能是由于阳离子在第1步失去了一个乙基，在第2步中[2，4-D]-的烷基碳氧键裂解（更多信息请见支持信息中的图S1）。

TGA结果表明，所得化合物均具有良好的稳定性，Tonset从4b的197℃到5a的403℃。不同链长的烷基取代基的异喹啉溴化物的热分析见图3。

图3 不同链长的烷基取代基的异喹啉溴化物的热分析Fig.3 TGA thermograms of isoquinolinium bromides with different chain lengths of alkyl substituents

由图3可知，对于含烷基取代基的3a～3e，Tonset随烷基链长度的增加而降低。在含相同阳离子[C6iQuin]+的情况下，阴离子对热稳定性的影响顺序为[N（CF3SO2）2]-（5a，Tonset=403 ℃）＞[PF6]-（5b，Tonset=330 ℃）＞Br-（3c，Tonset=243 ℃）＞[2，4-D]-（5d，Tonset=221℃）。这些发现可为设计高稳定性的功能化离子液体提供帮助。

2.5 溶解度

测得21种合成的异喹啉-离子液体和盐在9种代表性溶剂中的溶解度，这些溶剂根据斯奈德极性指数按极性递减顺序排列（表6）。总体看，所有化合物均溶于高极性有机溶剂甲醇。N-烷基异喹啉溴化物3a～3i在其他极性有机溶剂，如在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和乙醇中全部或部分溶解。3a～3h在氯仿和二氯甲烷2种氯化溶剂中也有较好的溶解度。3i的溶解度较差。除3f和3g外，其他异喹啉溴化物3a～3e，3h和3i均不溶于丙酮和乙酸乙酯等中等极性溶剂。

表6 25℃下异喹啉-离子液体和盐的溶解度Table 6 Solubility of isoquinoline-based ionic liquids and salts at 25℃

虽然乙醇（5.2）和丙酮（5.1）的斯奈德极性指数相近，但所得异喹啉溴化物3a～3i在这2种溶剂中的溶解度差异明显。这是因为乙醇作为极性的质子溶剂，对离子化合物的稀释效果较极性的非质子溶剂丙酮好。研究还发现，异喹啉溴化物3a～3i的烷基链长度对其在水中的溶解度影响很大，即烷基链越长，在水中的溶解度越低。这是因为烷基链越长，所得异喹啉溴化物3a～3i的疏水性越强。另外，当烷基基团被苄基和酯基取代时，异喹啉溴化物4a～4e在水中的溶解度升高，但在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等有机溶剂中的溶解度降低。

同时，考查了阴离子类型对所得化合物溶解度的影响。[N（CF3SO2）2]-和[PF6]-的存在导致 5a和5b在丙酮和乙酸乙酯中的溶解度升高，而其在水中的溶解度急剧下降。[2，4-D]-的存在降低了5c～5g在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷中的溶解度。5c～5g只溶于甲醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等高极性有机溶剂，不溶于水，这主要是由于[2，4-D]-较 Br-具有更强的疏水性，同时，在[2，4-D]-苯环中的2个氯原子也影响5c～5g在水中的溶解情况。与商用除草剂[2，4-D]-盐相比，含[2，4-D]-的5c～5g具有较低的水溶性，这一结果为设计不随土壤和地下水流动的新型除草剂提供了思路。此外，考虑长链异喹啉-离子液体是表面活性剂，将异喹啉阳离子与具除草活性的[2，4-D]-结合，可能会改善2，4-D型除草剂的叶片吸收性能。

3 结 论

通过对异喹啉季铵化反应的对比研究，开发了一种超声辅助合成异喹啉-离子液体的绿色方法。与传统加热法相比，超声辐射法大大缩短了反应时间，并有效提高了反应产率，以较高的产率得到了异喹啉-离子液体3和4。通过超声辐射有效促进了异喹啉溴化物与简单阴离子[N（CF3SO2）2]-，[PF6]-和复杂阴离子[2，4-D]-的阴离子交换反应，所得化合物5a～5g的产率为78%～97%，且具有良好的热稳定性。该方法为设计环境友好型的多功能化离子液体并将其应用于农业生产奠定了基础。