核酸疫苗全球专利简析

苏保卫 刘春杰

(1.艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司，江苏 苏州，214002; 2.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100160)

核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白， 诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。核酸疫苗通常包括DNA疫苗和RNA疫苗两大类。Wolff 等给小鼠的肌细胞注射未加任何化学试剂的裸露DNA或者RNA表达载体时，意外发现肌细胞吸收了DNA或者RNA表达载体,并高水平表达了外源基因，这是核酸疫苗的最早尝试。1992年，Tang等以及Wang等和Ulmer等团队均发现了重组质粒可以在动物体内表达外源基因，并激发机体的免疫应答，从此宣告了DNA疫苗的诞生并得到了广泛应用。而同时mRNA疫苗一直止步不前是由于无处不在的核糖核酸酶和小规模生产导致的不稳定性。2008年，Karikó 等研究通过核苷酸替代物来提高mRNA 稳定性和克服了天然免疫过强的技术后， mRNA 疫苗的研究才呈爆炸式增长，现在可以通过无细胞酶促转录反应在体外合成 mRNA，并通过LNP包裹使其更稳定，递送效率大幅度提升。

核酸疫苗可激发宿主产生细胞免疫和体液免疫应答，具有易于设计、制备工艺简单、生产成本低、研发周期短、对不断变化的病原菌株的快速适应性强，以及可定制的多抗原疫苗等优点，因而，在实际生产中较传统疫苗(如传统灭活疫苗、减毒活疫苗等)具有较大的优势。由于核酸疫苗技术的上述特点，目前已广泛用于病原微生物引起的疾病、肿瘤疾病的预防或治疗性疫苗的开发。美国农业部于2005年7月18日批准了由美国CDC和美国福道公司联合开发的预防马西尼罗病毒感染的DNA疫苗West Nile-Innovator DNA上市，这是世界首个获准上市的DNA疫苗；中国农业科学院哈尔滨兽医研究所研制的用于预防H5亚型禽流感的DNA疫苗，获得国家一类新兽药证书，这是我国获得批准的首个DNA疫苗产品。然而，由于技术门槛较高，安全性要求高，法规监管严格，传统疫苗发展成熟，导致对核酸疫苗技术的需求的紧迫性低等原因，在新冠疫情爆发前，全球并没有上市的人用核酸疫苗。新冠疫情加速了核酸疫苗的研发和应用，核酸疫苗的优势得以充分显现，由美国制药业巨子辉瑞(Pfizer)与德国生技公司拜恩泰科(BioNTech)合作研发的mRNA 疫苗BNT162b2以及美国生物科技公司Moderna研发的新冠肺炎疫苗mRNA-1273相继于2020年12月获批上市，2021年8月，印度批准通过了全球第一个面向人类接种的DNA新冠疫苗——ZyCoV-D。根据Clinicaltrial 统计目前，全球有超过4 000个核酸疫苗临床项目正在开展中。

受到新冠疫情的冲击，全球范围内核酸疫苗的研发热度不断提升，各个主要研发机构均申请了多项相关专利，以便保护其知识产权。这也引起了业内研究人员的重视，但是目前有关核酸疫苗专利的研究，多聚焦于某一病毒种类，如新冠肺炎病毒、水痘病毒和口蹄疫病毒等，未能从整体上分析核酸疫苗类专利的分布状况、研发趋势和专利布局特点，对业内的实际参考和利用价值有限。本研究拟针对核酸疫苗专利的整体布局进行研究，分析专利申请趋势、地域布局、技术布局和重点研发主体专利状况，进而为我国核酸疫苗的研发机构提供有针对性的知识产权建议。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究选取Incopat专利数据库，其收录了全球120个国家超13亿件专利数据，信息内容准确可靠，数据质量高。该数据库具有支持中英文同时检索、可进行同族专利合并处理、提供权利要求数与同族数等可用于评估专利质量的指标等优点。

1.2 研究方法

本研究中在Incopat数据库中检测了截止2002—2021年间全球范围内的核酸疫苗相关专利申请，检索式为：TIAB=(核酸疫苗 OR DNA疫苗 OR RNA疫苗 OR 基因疫苗 OR DNA Vaccine? OR RNA Vaccine? OR nucleic acid vaccine? OR gene vaccine? OR genetic vaccine? OR nucleic vaccine?) OR (TIAB=(疫苗 OR vaccine?)) AND IPC=A61K48) AND IPC=(A61P OR A61K OR C12 N OR C07K，经过去噪、去重和人工筛选，共获得相关专利申请12 746项，进而对专利申请的申请趋势、地域分布、重点申请人和技术分布进行分析和研究。

2 结果与分析

2.1 核酸疫苗专利的申请趋势

如图1所示，近20年来，核酸疫苗专利申请呈现逐步下降的趋势，本世纪初核酸疫苗概念被提出，尤其该类疫苗具有免疫应答时间持久、蛋白抗原与天然感染相似性高、基因改造便利性强、有利于克服主要组织相容性复合体(MHC)抑制性等优点，受到了业内的高度重视，故申请量较高；但是随后研究人员发现，核酸疫苗在安全性和递送系统方面存在重大隐患，因此该领域的疫苗申请数量开始下降；近年来，对于核酸递送系统的研究不断深入，陆续出现了生物喷射器、基因枪、微针阵列、电穿孔、脂质体、病毒样颗粒、纳米粒子和细胞穿透肽等多种递送方式，涉及核酸疫苗的专利申请数量有所恢复，并趋于平稳，2020—2021年数据受到专利公开期限延迟的影响，造成了申请量存在一定偏差，但不会改变总体发展趋势。值得注意的是，我国在该领域的研发，虽然起步晚于欧美国家，但在2010年前后出现了峰值，并在后续过程中基本上在专利申请数量方面与美国保持平行状态，后发优势明显。

全球是指全球专利申请总量，中国和美国分别是指由中国和美国受理，在中国和美国公开的专利申请。(WO is the total patent application of the world; CN is the patent application accepted by China and publicated in China; US is the patent application accepted by America and publicated in America.图1 核酸疫苗专利申请趋势Fig.1 Nucleic acid vaccine patents application’s tendency

2.2 核酸疫苗研发技术产出国情况分析

如图2所示，核酸疫苗专利申请国家或地区依次为美国、中国、日本、英国、德国、法国和澳大利亚等，其中美国专利申请数量(5 624项)远高于其他国家，接近总量的50%，说明美国在该领域具有较大的技术优势，而我国(2 579项)紧随其后，约占总量的20%，专利申请数量也远高于其他国家，说明我国在核酸疫苗方面已取得长足进步。

图2 核酸疫苗专利全球研发技术产出国及其专利数量分析Fig.2 Technology source country of nucleic acid vaccine patents

2.3 核酸疫苗目标市场国

如图3所示，全球范围内的主要目标市场国家和地区包括中国、美国、日本、加拿大、韩国、澳大利亚和欧洲等等，其中我国以3 096项而位居首位，美国以2 966项居第二位，明显高于其他国家或地区。从统计数据来看，有相当一部分专利申请基于PCT途径进入目标国家或地区，这提示我国企业或研发机构应重视利用该便利途径，进行国际专利申请和布局，以便在全球主要目标市场占据技术优势。

图3 核酸疫苗专利全球目标市场国或地区分布Fig.3 Target market countries or areas of nucleic acid vaccine patents

2.4 核酸疫苗重点申请机构

如图4所示，全球范围的核酸疫苗专利主要申请人多为欧美公司或研究机构，如辉瑞公司、默克公司、葛兰素史克公司、诺华公司和宾夕法尼亚大学等，我国仅中国农业科学院一家研究机构位列前十，这说明我国在该领域的申请数量虽然较大，但研究布局较为分散，研发资源有进一步的整合空间。

图4 核酸疫苗专利主要申请机构Fig.4 Main patent applicant of nucleic acid vaccine patents

2.5 核酸疫苗重点专利技术分支领域

本文中按主分类号统计，对核酸疫苗相关专利的主要技术分支进行分析。如图5所示，从技术分支来看，核酸疫苗的研发主要集中于A61K(医用、牙科用或梳妆用的配制品)、C12N(微生物或酶；其组合物)、C07K(肽)、A61P(化合物或药物制剂的特定治疗活性)等方面。

图5 核酸疫苗分支技术领域发展趋势Fig.5 Trendency of branch technology in nucleic acid vaccine

3 重点上市产品/公司专利布局

目前国际上核酸疫苗领域BioNTech、Inovio、CureVac AG和Moderna等公司申请了多项核酸疫苗临床试验，涵盖寨卡病毒、新冠病毒、水痘病毒、口蹄疫病毒以及黑色素瘤，前列腺癌，HPV，非小细胞肺癌等不同靶标，同时也进行了积极的专利布局，本文中以BioNTech和Inovio为研究对象，深入分析其专利布局特点，为业内研究人员和机构提供参考。

3.1 BioNTech

BioNTech是一家总部位于德国的大型生物技术公司，长期致力于核酸疫苗和肿瘤的基因治疗领域，新冠疫情爆发后，BioNTech筛选推出了RNA新冠疫苗而名噪一时。BioNTech不仅研发实力强劲，其在专利申请与布局方面也有许多可借鉴之处，如图6所示，自成立以来BioNTech申请了多项与核酸疫苗相关的专利申请，具有如下特点：

图6 BioNTech核酸疫苗专利布局Fig.6 Patents layout of BioNTech in nucleic acid vaccine

首先，靶向技术难点构建多层专利权保护。核酸疫苗发展中的最大瓶颈为递送系统问题，早期核酸疫苗因而陷入了发展困境，导致该领域内专利申请数量持续下降，在临床应用上也受到限制，对此BioNTech开发了多种RNA递送系统，并将其用于自身核酸疫苗中，如脂质颗粒(WO2016155809A1)、聚乙烯亚胺(PEI)，聚-L-溶酶(PEL)，聚乙烯基胺(PVA)或聚烯丙基胺(PAA)(WO2021001417A1)、聚亚烷基亚胺(WO2018010815A1)，上述递送工具也被业内研究人员应用于多种类型核酸疫苗中；核酸疫苗的另一大技术问题是安全问题，由于核酸疫苗可能伴随基因整合风险和癌变风险，故引发了人们的担忧，为此BioNTech申请了多项关于给药方案、临床监测和核酸载体的专利，用于监控临床应用风险，提高给药的靶向性和安全性；此外，BioNTech在RNA疫苗、制剂研究、制备方法和联合应用等方面也广有涉略，形成了多层保护的格局。

其次，持续研发投入延长保护周期。如图6所示，BioNTech公司对核酸疫苗技术进行了持续性研发，从2010年至今每年均提出了新的专利申请，且近5年有增多趋势，说明该公司形成了较为完整的技术研发布局，这种方式不仅可使得本身核酸疫苗技术具有延展性，利于技术积累和产品更新换代，还能够在专利保护时间上形成梯度，延长保护周期。

再次，全球广泛布局占据技术优势。BioNTech公司非常重视在全球范围内的专利布局，其专利申请几乎全部通过《专利合作条约》(《Patent Cooperation Treaty》，简称PCT)方式进入美国、欧洲、中国、日本、韩国、加拿大、澳大利亚等核酸疫苗的主要市场国家或地区，这种国际专利申请方式程序简便，费用相对降低，利于快速布局。值得注意的是，由于世界各国在专利保护主题、审查程序和新创性标准的差异，通过PCT途径进行目标国家后需要进行相应调整。

由此可见，BioNTech公司主要针对RNA疫苗及其递送系统进行研发和专利布局，专利涵盖范围相当广泛，包括核酸载体、疫苗结构、给药方案、检测手段、联合应用和制剂研究等多个方面，技术领域完整且时间跨度延续，形成了较为严密的保护体系。

3.2 Inovio

Inovio是一家总部位于美国的上市DNA疫苗研发公司， 长期致力于DNA疫苗技术的开发，在DNA疫苗递送技术上也有不少突破。新冠疫情爆发后，Inovio是全球响应最快的DNA疫苗公司之一，Inovio联合中国艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司设计了针对新冠病毒的DNA疫苗INO-4800是全球最早进入临床阶段的新冠DNA疫苗。Inovio有15种不同的DNA药物/疫苗研发项目正在各阶段的临床试验中，在clinicaltrials.gov网站可以检索到Inovio在全球有52个临床试验正在开展中。Inovio拥有广泛的专利布局，目前在全球范围内已授予和正在申请的专利总数超过千项，属于160多个专利家族，自2002年以来，Inovio公司在全球范围内持续进行专利申请，且在2014年申请量出现高峰，可能是由于埃博拉疫情爆发，Inovio公司增大了对于核酸疫苗的研发投入，此后其专利申请量一直维持在较高水平。Inovio 围绕病毒DNA疫苗和癌症DNA疫苗以及递送方法进行了重点的布局。

图7 Inovio近20年申请趋势Fig.7 Patent application tendency of Inovio nearly 20 years

如图8所示，在技术布局上，Inovio主要围绕DNA疫苗、佐剂以及智能递送设备进行布局。关于 DNA疫苗，主要分为病毒疫苗和癌症疫苗两大类，其中病毒疫苗涵盖了人类免疫缺陷病毒HIV (WO2018183294A1)、丙型肝炎病毒HCV (WO2010050939A1)、口蹄疫病毒FMDV(WO2011054011A2)、人乳头瘤病毒HPV(WO2021081480A2)、中东呼吸系统综合征冠状病毒MERS CoV (WO2015081155A1)、登革病毒 Dengue virus (WO2014144786A1)、呼吸道合胞病毒RSV(WO2019152600A1)、流感病毒Influenza virus(WO2009073330A2)、寨卡病毒zika virus (WO2018053478A1)等；癌症疫苗则涵盖了卵巢癌、黑色素瘤、头颈癌、子宫颈癌、肝癌、前列腺癌、血液癌症、食道鳞状细胞癌、胃癌等多种肿瘤，目标靶点包括：LEMD1(WO2019118771A1)、FSHR(WO2018044929A1)、间皮素(WO2019118760A1)、PRAME(WO2019118763A1)、PSA、PSMA、STEAP和PSCA(WO2012065164A3)、dTERT(WO2017136758A1)和WT1(WO2014093897A1)等。

图8 Inovio专利技术领域布局Fig.8 Patents layout of Inovio in nucleic acid vaccine

对于佐剂，为了增强免疫应答，避免免疫耐受问题，Inovio也对佐剂进行一系列的研究和布局，其中包括IL-33(WO2015054012A1)，IL-23(WO2014151279A1)，IL-21(WO2016054003A1)等细胞因子类分子佐剂，以及CD40L(WO2016153995A1)等共刺激分子类分子佐剂。

对于核酸递送技术，Inovio围绕递送技术持续开发。DNA疫苗发展中的瓶颈之一是递送和利用率不高的问题， DNA疫苗最初解决递送困难及吸收利用率低的问题的主要方法是开发电脉冲递送系统。Inovio开发的电脉冲递送系统(或称电穿孔装置)大大提高了DNA疫苗的体内吸收利用率，使得DNA疫苗的成功率大大提高。Inovio针对电脉冲递送系统进行不断的技术更新，并且从2000年便开始大量的专利布局，内容涉及微创性皮肤电穿孔装置(WO2013066427A1、WO2011109406A1)、电穿孔针(WO2008143988A2、WO2011109399A1)、可拆卸针阵列(WO2017117508A1)、电池组设备(WO2017112898A1、WO2017117251A1)、口部粘膜电穿孔装置(WO2011137221A1)等。

此外，同样地，Inovio公司也非常重视在全球范围内的专利布局，其专利申请几乎全部通过PCT方式进入美国、欧洲、中国、日本、韩国、加拿大和澳大利亚等核酸疫苗的主要市场国家或地区，这种国际专利申请方式程序简便，费用相对降低，利于快速布局。这也和其余多个国家的多个公司进行深入合作的商业运行模式相符。Inovio的专利布局主题和其临床产品是大体一致的，可见专利的布局主要用于保护即将上市的目标产品。此外，递送系统(电穿孔装置)也是Inovio主要研发投入点之一，这点在专利布局上也可以看出，递送系统、病毒疫苗以及癌症疫苗构成三足鼎立，是Inovio专利布局3个最主要技术方向。

4 结论与建议

通过上述分析可知，目前核酸疫苗技术研发日趋活跃，新冠疫情的出现加速了这一进程，但是该领域的核心技术多被国外研发主体所掌握，并出现诸如BioNTech和Inovio等研发实力强、专利数量多、技术持续性强的重点企业，而我国虽然在该领域的研发投入较多，专利申请数量也位居世界第二位，却呈现出“多而不精、大而不强”的局面，因此我国研发主体和人员可借鉴国外研发主体的做法和经验，提升我国在该领域的技术先进性和知识产权保护力度，具体如下：

4.1 适配新法创新机

2020年10月17日全国人大常委会通过《专利法》第四次修改(以下简称新法)，新法于2021年6月1日起实施，新法中规定了多项创新型制度，核酸疫苗的相关研发主体应善用法律武器保护自身合法权益，占据竞争优势。

药品专利链接制度是新法中的亮点之一，新法第七十六条规定“药品上市审评审批过程中，药品上市许可申请人与有关专利权人或者利害关系人，因申请注册的药品相关的专利权产生纠纷的，相关当事人可以向人民法院起诉，请求就申请注册的药品相关技术方案是否落入他人药品专利权保护范围作出判决。国务院药品监督管理部门在规定的期限内，可以根据人民法院生效裁判作出是否暂停批准相关药品上市的决定”。专利链接制度提供了药物专利纠纷的早期解决机制，有利于在药品审批阶段解决专利纠纷，但是我国目前的专利链接制度对化学药物提供了“强保护”，其专利类型包括化合物专利、组合物专利以及医药用途专利，同时设置了9个月等待期；而对于生物药尚处于探索阶段，专利类型仅规定了生物序列结构，也没有设置等待期制度，对此核酸疫苗的仿制药物企业应重视对原研公司核酸序列类专利的研判，充分利用专利链接制度解决知识产权纠纷。

新法规定了药品专利期限补偿制度，新法第四十二条第三款规定，“为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关发明专利，国务院专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿。补偿期限不超过五年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年”。国家知识产权局(以下简称“国知局”)在2021年5月24日出台的《关于施行修改后专利法的相关审查业务处理暂行办法》第六条中规定，“专利权人自2021年6月1日起，可以依照修改后的专利法第四十二条第三款，自新药上市许可请求获得批准之日起3个月内，通过纸件形式提出专利权期限补偿请求，后续再按照国知局发出的缴费通知要求缴纳相关费用”；对于该制度的适用时间，国知局进一步明确，专利期限补偿制度不溯及既往。目前我国的专利期限补偿制度仅适用于新法实施后的药品发明专利，在新药获得上市许可后，专利权人可基于该制度申请专利保护期限延长。

核酸疫苗的研发往往需要动用大量的人力、物力和财力才能够完成，故研发主体多为科研机构和大型企业，相应的专利申请也多为职务发明。对于职务发明的转化和应用问题，新法中也作出了相应的规定，新法第六条第一款增加了“该单位可以依法处置其职务发明创造申请专利的权利和专利权，促进相关发明创造的实施和运用，为解决职务发明的转化和运用提供了法律依据，有利于解决我国专利转化率低的问题。同时还要提醒核酸疫苗研发企业，我国专利法实施细则规定，职务发明包括“退休、调离原单位后或者劳动、人事关系终止后1年内作出的，与其在原单位承担的本职工作或者原单位分配的任务有关的发明创造”，由于生物科技公司中人员变动相当频繁，需要警惕来自竞争对手的员工新入职后1年内的发明创造的权属问题，避免引发不必要的诉讼和纠纷。

4.2 合理布局强保护

通过分析BioNTech和Inovio公司的专利布局结构，不难发现国外科技公司重视从时间、地域和技术三个角度进行核酸疫苗的专利布局，这种多层次的布局方式值得我国研发主体吸收和借鉴。

从时间上看，一方面应持续研发，形成不间断的保护格局，如Inovio公司自2002年后，每年均提出多件专利申请，使得其保护时间不断延伸，从而获得持久而有效的知识产权保护，此外在审专利和分案策略的运用，也使得其专利保护范围处于一种不确定的状态，可迷惑或限制竞争对手的研发进度；另一方面，专利申请时间应与临床试验和产品推广相适应，通常认为在临床试验前提出专利申请较佳，既可防止技术方案外泄，又可能获得较长的获利期。

从地域上看，应重视目标市场国和技术产出国的布局，在全球范围来看，热点地区包括中国、美国、欧洲、日本、韩国、加拿大和澳大利亚等等，研发主体可通过PCT途径进入上述国家和地区，以便在地域上获得广泛保护。

从技术上看，呈现了“链条延伸、重点突破”的方式，“链条延伸”是指沿技术发展脉络进行布局，如BioNTech公司的技术领域包括核酸载体、RNA疫苗、递送系统、检测方法、制备方法、给药方案等多个分支领域，从完整的技术链条角度进行了全方位的布局和保护；“重点突破”是指靶向某个技术节点进行重点研究和开发，以便在某一细分领域获得核心技术，如BioNtech公司对于RNA疫苗的脂质体传递系统提出了多件专利申请，而Inovio公司则针对电转递送系统进行重点布局。

4.3 灵活运营提效益

专利制度的立法本意是鼓励创新促进运用，对此研发主体和专利权人应积极推动专利技术的转化和运营，产生经济效益和社会效益，运营的模式包括转让、许可、质押融资、科创上市等等，在具体实施过程中要注意：一是全球范围内整合资源，充分利用现有技术成果，如BioNTech 的新冠mRNA疫苗与辉瑞公司联合后得到了快速推进，艾棣维欣(苏州)生物制药、上海复星医药(集团)股份有限公司等中国企业也与多家国外科技公司联合开发核酸疫苗；二是重视专利分析预警，早期解决争端，在研发立项的不同阶段均应设立知识产权跟踪和预警机制，做到知识产权风险点的早发现、早研判和早解决，在保护自身合法权益的同时，规避知识产权风险。

核酸疫苗为新兴疫苗，以极高有效性、便利性和经济性受到业内的重视和追捧，对此研发主体应充分利用专利制度为自身技术研发保驾护航，实现经济价值和社会价值的有机融合，创造技术开发、法律保护和经济运行的可持续发展。