糖尿病并发脑梗死的风险因素及定量分析研究*

常 杰，李延红

河南大学第一附属医院全科医学科，河南 开封 475000

随着中国老龄化社会的到来和生活水平的不断提高，糖尿病的发病率也呈逐年增高的趋势，该病常见、多发，已成为继肿瘤、心血管疾病后第三大严重危害人类健康的非传染性慢性疾病。糖尿病可引起体内多种代谢紊乱，并发神经、肾脏、血管、眼等多种器官慢性损害，脑梗死便是其中一种，也是糖尿病致死的重要原因之一［1］。高迁移率 族 蛋 白 B1（high mobility group box protein B1，HMGB1）是一种迟发型炎症因子，在急性脑梗死中可过度表达，参与炎症反应、神经元凋亡、血脑屏障通透性调节等病理生理学过程，还增加胰岛素抵抗，引起糖耐量异常，可加速动脉粥样硬化的形成［2］，而动脉粥样硬化和斑块形成便是脑梗死的病理基础［3］。因此，HMGB1作为炎症因子在糖尿病并发脑梗死中可起到很大作用。本研究选取河南大学第一附属医院收治的150例糖尿病患者，按是否合并脑梗死分为糖尿病组和糖尿病并发脑梗死组，对糖尿病并发脑梗死患者的血清HMGB1和其他临床资料进行研究，寻求血清HMGB1检测在判断糖尿病并发脑梗死中的应用价值，并进行其他影响因素分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入河南大学第一附属医院2016年1月—2018年1月收治的150例糖尿病患者临床资料，其中男性102例，女性48例；年龄42～75岁，平均年龄（58.74±13.26）岁；病程5～14年，平均病程（9.32±3.65）年；收缩压（SBP）109～138 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均SBP（123.65±12.57） mmHg，舒张压（DBP） 67～85 mmHg，平 均DBP（76.01±8.33）mmHg；空腹血糖（FBG）5.67～10.36 mmol/L，平均FBG（8.24±1.98）mmol/L，糖化血红蛋 白（HbAlc） 5.34%～10.92%，平 均HbAlc（8.31±1.88）%；三酰甘油（TG）1.12～3.56 mmol/L，平均TG（2.26±1.07）mmol/L，总胆固醇（TC）4.49～7.62 mmol/L，平均TC（6.03±1.22） mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 0.51～1.30 mmol/L，平均HDL-C（0.94±0.26）mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 2.45～4.67 mmol/L，平 均LDL-C（3.56±0.97） mmol/L； HMGB1（3.29-7.06）μg/L，平均HMGB1（5.14±1.67）μg/L；根据其是否合并脑梗死分为糖尿病组130例，糖尿病合并脑梗死组20例。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 纳入标准

（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》的糖尿病诊断标准［4］。（2）符合1995年第4届全国脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准［5］。（3）患者临床资料完善。

1.3 排除标准

（1）心脏病病史。（2）严重心肝肾疾病。（3）肿瘤及感染病。（4）妊娠期或哺乳期女性。（5）有酒精药物滥用史。

1.4 方法

收集两组患者性别、年龄、病程，选用患者入院后第一次校正水银血压计测量结果为本次研究SBP、DBP数据。所有病例均空腹12 h后清晨抽取EDTA抗凝血2 mL用于HbAlc测量，取不抗凝血5 mL用于FBG测量，取肘静脉血3 mL用于血清中TG、TC、HDL-C及LDL-C测量，所有血样均在3 h内进行3 000 r/min离心20 min，取血清，HbAlc采用免疫透射比浊法测定，FBG采用己糖激酶法测定。TG、TC、HDL-C及LDL-C采用全自动生化分析仪及配套试剂测定。抽取肘静脉血2 mL，离心取血清，分装后-80℃冰箱冻存，并采用美国R&D公司产定量酶联免疫吸附测定试剂盒，酶标仪检测450 nm处读取吸光值，分别绘制标准曲线，计算血清中HMGB1含量。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析有差异的项目纳入多因素分析，多因素分析采取logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料情况

糖尿病合并脑梗死组年龄、病程、SBP、DBP、血清FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HMGB1水平均显著高于糖尿病组（P＜0.05），HDL-C水平显著低于糖尿病组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料情况

2.2 糖尿病并发脑梗死的多因素logistic回归分析

多因素分析显示血清HbAlc、TC、LDL-C及HMGB1均为糖尿病并发脑梗死的独立影响因素，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 糖尿病并发脑梗死的多因素logistic回归分析

2.3 影响因子判断糖尿病并发脑梗死的价值分析

分别以HbAlc、LDL-C、TC及HMGB1为检验变量，以是否发生脑梗死为状态变量，绘制ROC曲线，见图1，结果见表3。

表3 影响因子判断糖尿病并发脑梗死的ROC分析结果

图1 影响因子判断糖尿病并发脑梗死的ROC分析

3 讨论

据2010年发布的《中国2型糖尿病防治指南》［6］中指出，中国已成世界糖尿病第一大国，患病人群数量占全球30%，而80%的糖尿病患者死于大血管病变，在东方国家则主要表现为脑血管病变。究其原因，是因为糖尿病本身引起的血脂代谢异常可形成脂质血管皮上沉积，引起炎症和免疫反应，导致血管内粥样斑块，从而出现脑组织软化甚至坏死，最终导致脑梗死的发生［7］。糖尿病患者的脑梗死发生率为无糖尿病者的2～4倍，这在老年糖尿病患者中更为常见，其发病后存活者也大多遗留瘫痪、失语等后遗症，给社会和家庭带来沉重负担。尽早检测并发现糖尿病并发脑梗死患者的危险因素以进行干预，对制止或延缓其发生具有重要的临床意义。

本研究表明，病程越长、年龄越大的患者更有可能并发脑梗死，这是由于患者长期血糖控制不良导致的过度氧化应激，从而产生炎症反应，加重代谢紊乱、脑动脉硬化及微血管病变，而年龄越大的患者可能合并的危险因素便越多，更易发生心脑血管疾病，增加脑梗死的发生率。高血压是公认脑梗死极为重要的危险因素，其可导致动脉内皮损害，从而引起一系列如血小板黏附、平滑肌细胞增生、动脉壁脂质沉积及巨噬细胞移走等异常病症，导致小动脉及微血管壁节段性脂质透明样变，微动脉瘤形成及纤维蛋白样坏死，最后因血管腔狭窄而触发梗死，本研究中糖尿病并发脑梗死组SDP、DBP均要高于糖尿病组便证实了这一点。但多因素分析结果显示血压、年龄、病程并非独立影响因素，可能是因上述因素需相互发挥协同作用，促进病理进程，且本研究样本量小，为回顾性分析，可能也是统计结果产生偏差。

高血糖对脑梗死发生有着直接的作用，通过形成糖基化终末产物，激活多元醇通路、蛋白激酶C及氨基己糖等途径直接或间接参与对细胞核血管的损伤，而血糖控制不良同样影响脑梗死患者的预后及死亡率，急性脑梗死又会加重糖代谢紊乱，两者相互影响，本研究中，糖尿病并发脑梗死组FBG、HbAlc指数均要高于糖尿病组。糖尿病患者长期处于高血糖状态，将严重影响体内脂质代谢，导致TC、TG、LDL-C升高及HDL-C降低，TC过高易造成动脉壁沉积，直接导致脑梗死的发生。TG增高同时造成子颗粒LDL的增加和HDL的减少，LDL的轻度增高便足以触发动脉粥样硬化，而HDL则作用于清除体内胆固醇，被认为是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白。TC、TG、LDL-C的升高和HDL-C的降低直接增加动脉粥样硬化和脑梗死的风险，与本次研究结果相符［8］。

HMGB1作为一种炎症因子广泛表达于真核细胞中，其生物功能众多，在神经轴突生长、基因的转录过程、炎症发生过程、组织损伤后修复及动脉粥样硬化等方面都有着相应的调节作用［9］。糖尿病作为一种由多炎症因子共同参与的非特异性炎症反应性疾病，患者受损胰岛β细胞发生的炎症反应和长期的高血糖状态都将刺激HMGB1的分泌和生成，而HMGB1反过来又加重胰岛β细胞的损害，两者恶性循环，在糖尿病的发生发展中起到重要作用。而王守章等人［11］则作出了对HMGB1在脑梗死中作用的研究，提出HMGB1将加速炎症的反应速度、加重脑损伤程度。本研究中，糖尿病并发脑梗死组的HMGB1水平要显著高于糖尿病组也证实了这一点，推测与HMGB1能通过NF-кB信号通路造成脑缺血损伤有关，HMGB1通过激活TLR2和TLR4受体通路、刺激CRP等炎症因子的释放来加速动脉粥样硬化，最终导致脑梗死的发生［12］。本研究采用ROC定量分析各指标对预测糖尿病并发脑梗死的价值，结果显示HMGB1判断脑梗死风险的AUC为0.846，提示其具有良好的应用价值。临床实时监测HMGB1，有助于指导干预，降低脑梗死风险，改善患者预后。

综上所述，HMGB1与年龄、病程、SDP、DBP、FBG等因素参与糖尿病并发脑梗死的发生，应引起临床重视。