纳米材料在畜牧业中的研究进展与展望

王坤 陈志杨 章平

关键词：纳米材料;纳米颗粒（NPs）;动物医疗;研究进展;展望

“纳米技术”一词最早在1959年诺贝尔奖获得者Feyn ma n的演讲“There’s Plen ty of Room at the Bottom ”中被提出。纳米材料通常是指三维尺寸中的一个或多个尺寸为1～100 纳米的材料[1]。在纳米尺度上，纳米材料由于物理尺寸的减小，分子变得更具活性（生物活性） 和更好的溶解性，同时衍生出其他特性，比如纳米材料更稳定，受氧化失活和潜在因素的影响更小[2]。

纳米生物技术是指在生物科学中所使用的纳米技术。自从1959 提出“纳米技术”以来，纳米技术领域取得了一系列革命性的进展。随着纳米材料的发展，纳米载体的应用在医学研究中越来越普遍，特别是在药物输送和基因递送领域。纳米医学所使用的纳米材料工具，为医疗问题和疾病管理提供了更快捷、更有效的解决方案。纳米技术不仅能够克服传统医学面临的长久以来的问题，而且能够帮助研究人员理解各种生理和病理过程。研究人员通过对这些过程的深入了解来为一些医学问题提供新的治疗可能性和治疗概念。其中纳米递送系统在增加药物的溶解度、生物利用度、提高药物的活性和安全性方面有很大的应用潜力。与传统药物制剂相比，纳米制剂能够减缓药物释放速率、延长药物血液循环时间、降低所需给药剂量，并可在临床前模型中改善其药效学效应[3]。

近年来，具有生物降解性的纳米颗粒载体成为热门的研究材料。纳米颗粒（N P s） 是通过纳米技术制造的一类材料，包括三维中至少一维小于100 纳米的颗粒物质[4]。NPs 可以通过与抗体或核酸结合使得快速、灵敏、特异和便携的诊断分析方法成为可能。并且这些释放到生物体内的纳米材料具有容易被巨噬细胞吞噬和降解的特性，可以防止纳米颗粒在细胞中的生物积累所导致的长期毒性[5]。

纳米医学作为一个结合了医学、工程学、化学、生物学和材料科学的跨学科领域，在动物疾病治疗和预防、兽药递送载体以及病原体检测等方面已经有了一系列的进展和发现[6]。

纳米技术为兽医面临的严重问题提供了革命性的解决方案，如结核病、布鲁氏菌病、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、口蹄疫甚至细胞或血液病原体感染的治疗[7]。

本综述回顾了已发表的不同纳米材料在抗炎、抗氧化和抗病毒等研究中的临床和临床前研究，以及纳米技术在畜牧兽医领域未来的研究方向和展望。以期能够更深入地了解纳米材料在抗炎、抗病毒等领域的研究进展，探寻纳米材料在畜牧兽医领域的可应用性。

一、纳米颗粒抗炎和抗氧化作用

（一） 纳米颗粒抗炎作用

炎症反应是生物机体对侵袭性病原体或组织损伤引起的感染的一种防御。然而，过度的炎症防御可能导致自身的免疫性或炎症性疾病，如急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、中风和类风湿性关节炎等。医疗人员一般使用抗炎药物和抗细胞因子来抑制炎症发生和中和细胞因子水平，但药物在免疫系统中的非靶向递送和损耗会导致严重的全身副作用。将药物与纳米颗粒结合使用能特异性地靶向靶细胞，并有效地诱导活化的中性粒细胞凋亡，具有高效的治疗效果，且无全身毒性，是治疗炎症疾病的一种潜在策略[8]。

纳米技术的快速发展促进了传统炎症诊断模式和治疗方法的改变。纳米颗粒因自身具有的特殊尺寸可通过增强通透性和高渗透长滞留效应（EPR） 优先积聚在炎症组织中[9]。随着纳米技术的发展，纳米颗粒在癌症、心血管疾病和炎症等疾病的治疗上展示出良好前景，并在药物递送方面引起广泛关注[10]。基于纳米材料的药物输送系统具有以下优点：能结合高有效载荷药物;改善所载药物药代动力学和生物利用度;表面功能化[11]。随着越来越多纳米材料和技术的开发，共组装纳米颗粒也变得更具有复杂性和多样性。

（二） 纳米颗粒抗氧化作用

单一抗氧化剂清除活性氧（ROS） 的能力有限，也是现在大多数抗氧化剂在炎症性疾病临床研究中效果不够理想的的原因之一，研究人员仍需开发其他抗氧化应激药物[12]。越来越多的证据表明，基于纳米颗粒的靶向策略在抗炎抗氧化领域是有效和有研究前景的。例如，由糖基两亲性聚合物组装而成的纳米颗粒通过竞争性地阻断巨噬细胞清道夫受体对氧化脂质的摄取，可以有效地对抗动脉粥样硬化[13]。二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇修饰的氧化铈纳米酶可有效清除受损肝细胞中的H2O2、·O2-以及·OH 等ROS，降低受损肝脏部位的氧化应激;同时，在清除ROS 过程中产生氧气，降低促炎巨噬细胞水平，避免炎症导致肝细胞坏死[14]。

共组装纳米颗粒由于其同时具有纳米材料的特性和独特的生物活性而成为抗氧化领域一个热门的研究课题。单核/巨噬细胞介导的炎症是斑块形成和随后的动脉粥样硬化血栓形成的中心机制之一。由聚乳酸-羟基乙酸（PLGA） 组成的纳米粒子向单核/巨噬细胞递送治疗药物，与他汀类药物、血管紧张素受体拮抗剂或过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂（PPARγ） 联合使用可作为抗炎纳米粒发挥作用。PLGA 纳米颗粒介导的匹伐他汀递送已经被证明可以预防炎症和改善高脂血症小鼠斑块破裂的相关症状[15]。将超氧化物歧化酶模拟剂坦普尔和过氧化氢清除化合物苯基硼酸频那醇酯共价偶联到环状多糖β-环糊精上，可以合成一种广谱ROS 清除材料[16]。

二、纳米颗粒抗炎和抗氧化机制

研究表明NPs 趋向于聚集在线粒体中并通过干扰细胞的抗氧化防御机制来达到抗炎的效果。氧化铈纳米颗粒可以上调Nrf-2 的表达，激活Nrf-2/Keap1 通路，显著上调抗氧化基因（Nqo1，Gpx1，HO-1） 表达，下调促氧化基因（Nox2，Cyp2e1） 的表达[17]。

纳米酶是一类具有类酶活性的纳米材料，能够在温和的条件下高效催化底物，因此，被广泛应用于抗炎治疗。与天然蛋白酶及其他人工模拟酶相比，纳米酶主要有两大优势：一是成本低、催化效率高;二是具有纳米材料独特的物化性质。纳米酶具有多种酶活性，包括过氧化氢酶（CAT）、超氧化物岐化酶（SOD） 及过氧化物酶（POD） 等。氧化铈纳米粒可通过其表面Ce3+和Ce4+兩者之间的快速相互转换，高效催化H2O2和OH-转换为H2O 和O2，具有优异的ROS 清除和产氧能力，被应用于各种生物医药研究[18]，包括抗炎治疗、神经系统疾病的治疗和促进伤口愈合等。纳米颗粒所具有的这些机制和特性，有助于研究人员开发抗炎效果更加理想的抗炎药物。

三、纳米颗粒抗病毒作用

新冠肺炎的大范围传播引起了研究人员对通过表面接触造成的污染扩散的重视。研究人员正在探索可以抑制活性病毒病原体生存和传播的表面涂层材料，以减少表面接触造成的病毒感染和传染性病原体的传播。一个重要研究方向是微生物在物体表面上生存的能力，研究人员正在探索通过杀死病原体或减少病原体的附着来防止细菌传播的解决方案。

（一） 金属材料纳米颗粒抗病毒

金属在抗菌和抗病毒领域一直是热门的材料，其中铜纳米颗粒（CuNPs） 由于其较小的尺寸和较高的比表面积，在抗菌和抗病毒表面具有十分理想的效果。铜纳米颗粒可以促进抑菌表面与微生物的相互作用，实现广谱的抗菌和抗病毒活性[19]。银是另一种抗病毒材料，可以通过与病毒被膜和病毒表面蛋白相互作用，阻止病毒进入细胞以及阻断细胞通路，与病毒基因组以及病毒复制因子相互作用使病毒失活[20]。

（二） 无机材料纳米颗粒抗病毒

无机纳米颗粒是通过物理或化学方法合成的尺寸在1～100nm 的无机纳米粒子，具有生物相容性好、无毒性的特点。研究人员通过表面功能化获得具有良好溶解度和分散性的纳米颗粒，广泛用于生物医学领域。研究表明通过声化学方法开发的二氧化钛胶体纳米颗粒，表现出一定的抗菌和抗病毒活性[21]。研究人员通过在纳米粒子表面加入季铵型阳离子表面活性剂双十二烷基二甲基溴化铵，开发了一种基于二氧化硅纳米粒子的抗菌抗病毒涂层[22]。

量子点是一种具有光学活性的纳米材料，在抗菌涂层中的开发应用中潜力巨大。石墨烯量子点具有良好的生物相容性，同时保持了产生ROS 的能力。类似的研究表明用石墨烯量子点修饰的银纳米颗粒具有抗菌活性，并且这种银纳米颗粒在用聚乙二醇修饰后可以进一步提高生物相容性[23]。

四、纳米颗粒抗病毒机制

纳米颗粒抗病毒一般通过原材料的物质本身所具有的抗病毒作用实现，比如铜纳米颗粒和银纳米颗粒。银对硫基和磷酸基有亲和力，这两种基团可以通过与磷脂尾和含有半胱氨酸或蛋氨酸的蛋白质相互作用而破坏细胞膜[24]。在抗病毒中，银纳米颗粒一般被认为通过与包膜蛋白（如糖蛋白GP120） 的结合来抑制病毒进入细胞，从而阻止细胞与病毒的结合和感染[25]。

五、纳米颗粒抗肿瘤作用

纳米技术的发展促进了纳米颗粒的快速进步，具有靶向性和生物安全性的纳米颗粒在各种疾病的新型诊断、成像和治疗方面显示出巨大的应用前景。纳米颗粒制剂不仅改善了抗肿瘤药物的传递效果，而且在很大程度上改变了化疗药物的药代动力学，从而降低了药物的毒副作用[26]。

纳米颗粒分子在纳米尺度上变得更具生物活性和具有更好的溶解性，受氧化失活的影响更小。基于这一现象，纳米颗粒不仅可以作为药物载体，还可以用于传统药物配方的改进，以增加其溶解度，改善药代动力学，减少副作用和免疫毒性。例如，用于癌症治疗的紫杉醇可能会在易感患者中引起过敏反应，当用紫杉醇与纳米材料组装成纳米白蛋白制剂时，就可以在一定程度上避免这种过敏反应[27]。具有特殊结构的纳米管可以通过内吞作用进入细胞并选择性地杀死恶性肿瘤组织，同时由于具有针状结构，它在细胞膜中会被有效地内化和转运[28]。

六、纳米颗粒抗肿瘤机制

纳米颗粒对肿瘤细胞的直接或间接定位作用，以及对于肿瘤细胞的多重耐药性的逆转，使得纳米颗粒达到增强抗癌药物功效和减轻不良反应的作用。研究表明，白桦酸可通过抑制PI3K/AKT 细胞存活途径抑制细胞增殖，通过提高Caspase-3，9 活性促进细胞凋亡，使细胞周期阻滞在S 期，从而发挥抗肿瘤作用[29]。

基于光动力疗法的纳米颗粒能对一定区域内的癌细胞产生直接杀伤作用。纳米颗粒自身的大小使得它有利于在肿瘤组织中积累，在红外激光的照射下，激光可以穿过健康的组织而不产生热量。相反，肿瘤细胞中积累的纳米颗粒会选择性地吸收红外线辐射并升温。纳米颗粒中热敏聚合物涂层融化后，装载的药物在其靶器官得到释放，或者通过更长时间的升温，使癌细胞温度上升到55℃左右，从而杀死恶性肿瘤细胞[30]。

七、納米颗粒在畜牧学领域的发展和利用

纳米材料已经在动物健康和生产、动物育种和繁殖以及动物营养领域中使用。由于纳米材料可以直接将药物输送到靶细胞，所以药物使用剂量非常低，最大程度地减少了牧场动物体内的药物残留和戒断时间。

（一） 用于动物健康和营养的纳米技术

纳米矿物质和纳米乳技术为畜禽饲料的加工利用提供了多种优势，比如价格便宜，需要添加的量更少，并具有促生长和免疫调控作用。纳米矿物质可以抑制饲料中的有害病原体，调节瘤胃发酵的过程，帮助解决牛羊群体中的生殖问题。纳米矿物质也被用于动物疾病治疗，例如，纳米氧化锌可以改善养殖场动物和鸟类的生长速度、免疫和繁殖能力，还可以降低仔猪腹泻发生率[31]。这些发现为畜牧业中动物的养殖模式和疾病治疗提供了新的思路。

动物医疗中新兴的纳米药物具有许多传统药物无法比拟的优点，其中之一是它们具有自主控制能力，例如，通过将肽链与庆大霉素结合，只要连接链完好无损，就能使庆大霉素药物处于非活性状态。同时连接链只能被铜绿假单胞菌产生的蛋白酶分解，即庆大霉素只有在铜绿假单胞菌存在的情况下才会被释放和激活[32]。纳米技术在动物医疗和生产方面具有一定应用潜力，但是还要在生产实践中进一步验证，以便更好地开发利用。

（二） 纳米技术与动物繁殖

纳米技术在动物育种与繁殖领域已经得到了许多的应用，从繁殖障碍的诊断和治疗到检测发情、分离和冷冻精子都有应用。研究人员开发了一种带有高灵敏度生物分子探针的纳米传感器，用于诊断动物生殖道传染病和激素紊乱，也用于发情期的检测[33]。纳米材料可以与生物芯片结合用来进行胎儿的性别鉴定，也可用于精子、卵母细胞或胚胎的冷冻保存，通过微量注射含有金属纳米颗粒的冷冻保护剂丙二醇，可以实现超快冷冻和快速均匀解冻动物精子的效果[34]。

讨论与展望

随着越来越多的研究人员关注和从事纳米材料研究领域的工作，对纳米材料的认识也越来越深刻。纳米技术和相关领域正在迅速发展，尽管相关技术进展全面而快速，但大多数研究仍处于早期的探索阶段，预计未来将有更多不同的纳米材料被用于临床上抗炎、抗病毒以及抗肿瘤的治疗，相关的纳米制剂也将被开发。

纳米技术在畜牧兽医领域的应用不仅体现在动物疾病防控上，还扩展到动物营养、繁殖甚至动物福利领域，使养殖业有了更好的管理方式和养殖模式。纳米颗粒在动物遗传育种和疾病治疗上具有非常理想的效果，但其中的作用机制还不够完善和成熟，需要研究人员进一步的探索。纳米技术为动物医疗和健康的发展提供了无限的可能，也将为我们解决传统兽医问题提供革命性的解决方案。