安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

李露 曹卓 潘炯伟 钱俊峰 李雨玲

肺癌是全球发病率和病死率较高的一种恶性肿瘤。调查显示，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%以上[1-3]。亲环蛋白A（cyclophilin A,CypA）是一种在NSCLC组织中呈高表达且具有促进NSCLC细胞生长、转移能力的蛋白质，可作为NSCLC的潜在分子标志物[4]。安罗替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制与细胞增殖、血管形成等相关的激酶活性[5]。本研究采用化疗联合安罗替尼辅助治疗晚期NSCLC患者，并对其近期疗效进行观察，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取丽水市人民医院2018年1月—2020年1月收治的晚期NSCLC患者123例为研究对象，其中采取安罗替尼联合培美曲塞/紫杉醇+卡铂方案治疗63例，为观察组；仅培美曲塞/紫杉醇+卡铂方案治疗60例，为对照组。观察组男41例，女22例；年龄49～74（62.58±7.12）岁；BMI（22.41±2.18）kg/m2；临床分期为Ⅲb期24例，Ⅳ期39例；肿瘤亚型为腺癌35例，鳞癌28例；吸烟32例；Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分（65.72±4.18）分。对照组男33例，女 27例；年龄52～75（61.70±6.04）岁；BMI（22.03±2.57）kg/m2；临床分期为Ⅲb期19例，Ⅳ期41例；肿瘤亚型为腺癌34例，鳞癌26例；吸烟27例；KPS评分（64.89±3.57）分。两组患者性别、年龄、BMI、临床分期、肿瘤亚型、吸烟、KPS评分等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）经病理学诊断证实为NSCLC；（2）未接受过放化疗；（3）预计生存期＞3个月；（4）临床分期Ⅲb～Ⅳ期；（5）不合适或不愿意进行手术治疗；（6）临床资料完整。排除标准：（1）中央型、空腔型肺鳞癌或脑转移者；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）合并心功能不全；（4）伴有严重的心脑血管疾病；（5）肝肾功能严重异常；（6）过敏体质；（7）存在化疗禁忌证；（8）合并肺栓塞、深静脉血栓等；（9）驱动基因阴性、程序性死亡受体-配体1未测或低表达（＜1%）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 （1）对照组：对于腺癌患者，采用培美曲塞联合卡铂化疗方案，即静脉滴注培美曲塞（规格：0.5 g/支，批号：H20080624，江苏奥赛康药业股份有限公司）500 mg/m2、d1+卡铂（规格：10 ml/支，批号：H10920028；山东齐鲁制药有限公司）300 mg/m2、d1；对于鳞癌患者，采用紫杉醇联合卡铂化疗方案，即静脉滴注紫杉醇（规格：100 mg/瓶，批号：H20066640，北京双鹭药业股份有限公司）150 mg/m2、d1+卡铂300 mg/m2、d1。（2）观察组：在对照组化疗基础上加用安罗替尼（规格：12 mg/粒，批号：H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司）12 mg/次、1次/d口服，服用14 d后停用7 d，再开始下一个疗程治疗。（3）两组患者均以21 d为1个周期，治疗2个周期后进行疗效评价。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者近期疗效、生存质量、不良反应、血清CypA水平变化等指标。（1）疗效评价依据实体瘤疗效评价标准[6]：肿瘤消失且持续1个

月以上为完全缓解（complete response,CR）；肿瘤相互垂直的两条最大直径乘积缩小≥50%且持续1个月以上为部分缓解（partial response,PR）；肿瘤相互垂直的两条最大直径乘积缩小＜50%或增大≤25%且持续1个月以上为疾病稳定（stable disease,SD）；肿瘤相互垂直的两条最大直径乘积增大＞25%为疾病进展（progressive disease,PD）。客观缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）生存质量评价依据KPS评分标准：患者正常，无症状及体征为100分；可正常活动，但有轻微的症状及体征为90分；能勉强正常活动，有一些症状及体征为80分；生活能自理，但无法维持正常生活和工作为70分；生活大部分能自理，但偶尔需要别人帮助为60分；常常需要人照料为50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助为40分；生活严重不能自理为30分；病重，需要住院和积极支持治疗为20分；重危，濒临死亡为10分；死亡为0分。其中治疗后KPS评分较治疗前增加≥10分为生存质量提高，增加＜10分或降低＜10分为生存质量稳定，降低≥10分为生存质量下降。（3）血清CypA水平检测：采用ELISA法。采集患者治疗前后空腹外周静脉血5 ml，3 000 r/min离心8 min，收集血清并存于-70℃冰箱内；使用CypA ELISA试剂盒（批号：17081，上海通蔚生物科技有限公司）进行检测。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 观察组患者客观缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者生存质量比较 观察组患者生存质量提高率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者生存质量比较[例（%）]

2.3 两组患者毒副反应发生率比较 两组患者骨髓抑制、肝肾功能异常、肝肾功能异常、乏力等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组毒副反应发生率比较[例（%）]

2.4 两组患者治疗前后血清CypA水平比较 治疗前，两组患者血清CypA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CypA水平均明显降低（均P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清CypA水平比较（μg/L）

3 讨论

研究表明：肿瘤细胞的迁移、增殖和分化与蛋白酪氨酸激酶信号通路关系紧密[7]。该信号通路可阻断或干扰酪氨酸激酶通路，从而对肿瘤细胞的生长产生作用。安罗替尼作为一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能强效抑制与肿瘤细胞增殖、血管形成相关的激酶活性，从而抑制肿瘤生长，抗肿瘤血管生成[8-9]。安罗替尼具有安全性高、半数抑制浓度低的特点，临床上一般采取口服2周停1周的给药方式，以实现良好的耐受性[10]。本研究观察组患者在对照组化疗方案基础上联合使用安罗替尼，结果显示其客观缓解率、生存质量提高率均明显高于对照组，而两组患者骨髓抑制、肝肾功能异常、肝肾功能异常、乏力等不良反应发生率比较差异均无统计学意义。这提示晚期NSCLC患者化疗联合安罗替尼辅助治疗可明显提高疗效，改善患者生存质量，且不增加毒副反应。

CypA是由165个氨基酸所组成，具有免疫调节、促进肿瘤细胞生长等作用，在正常情况下，机体CypA含量极低。相关研究报道，CypA在NSCLC、胃癌等恶性肿瘤发生、发展中起重要作用[11]。亦有研究发现，CypA与肿瘤细胞增殖、凋亡、代谢、转移等具有一定的关联[12]，可作为NSCLC的潜在分子标志物。本研究结果发现，治疗前，两组患者血清CypA水平比较，差异无统计学意义；治疗后，两组患者血清CypA水平均明显降低，且观察组明显低于对照组。这提示晚期NSCLC患者化疗联合安罗替尼辅助治疗可明显降低血清CypA水平，但其具体作用机制尚未完全明确，需要进一步研究证实。

综上所述，化疗联合安罗替尼辅助治疗晚期NSCLC患者的近期疗效明显，可提高患者生存质量、降低血清CypA水平，且不增加不良反应。