前交叉韧带重建术联合富血小板血浆关节腔注射 治疗前交叉韧带损伤临床疗效和安全性的Meta分析

卢岩岩，王鸿雁，王明君，李鹏，杨鑫，高文香

(河南省洛阳正骨医院/河南省骨科医院，河南 郑州 450016)

前交叉韧带(anterior cruciate ligament，ACL)损伤是膝关节最常见的运动损伤之一。ACL损伤难以自愈，且会继发半月板损伤和膝关节退变，影响膝关节的稳定性和功能[1]。目前多数学者认为ACL重建术是恢复ACL损伤患者膝关节稳定性和功能的首选治疗方法[2]。关节镜下ACL重建术具有损伤小、术后恢复快等优势，在临床上被广泛应用。然而，0.7%～10%的患者在ACL重建术后出现膝关节不稳等并发症，而腱骨愈合不佳是导致膝关节不稳的主要原因[3-4]。富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)通常是指将取自人体自身的外周血液经梯度离心获得的富含血小板的血浆制品[5]。PRP中血小板的浓度是正常血液的3倍以上，且富含多种细胞因子和生长因子，能够促进组织修复。PRP注射治疗具有制备简单、操作简便、几乎无排异反应等优点。相关研究表明，PRP关节腔注射能够促进ACL重建术后腱骨愈合[6]。然而，关于PRP关节腔注射是否能够提高ACL重建术的临床疗效，尚存在争议[6-7]。为了明确ACL重建术联合PRP关节腔注射治疗ACL损伤的临床疗效和安全性，我们对相关研究进行了系统评价，现总结报告如下。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1文献纳入标准 ①国内外公开发表的随机对照试验文献；②研究对象为ACL损伤患者；③试验组采用ACL重建术联合PRP关节腔注射治疗，对照组采用ACL重建术治疗；④结局指标包括膝关节疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)、Lysholm膝关节评分[8]、国际膝关节文献委员会(International Knee Documentation Committee，IKDC)膝关节评分[9]、胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值[10]、韧带重建MRI评分[11]、骨隧道直径[12]；⑤语种为中文或英文。

1.1.2文献排除标准 ①重复发表的文献；②无法获取全文的文献；③研究数据不完整，无明确的结局指标或疗效评价标准的文献。

1.2 文献检索应用计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、维普网和万方数据库中关于ACL重建术联合PRP关节腔注射治疗ACL损伤的随机对照试验文献，检索时限均为建库至2020年12月。英文检索词为“anterior cruciateligament”“ACL”“plateletrich plasma”“PRP”，中文检索词为“前交叉韧带”“前十字韧带”“富血小板血浆”。

1.3 文献筛选与数据提取由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和数据提取，意见不一致时讨论解决。

1.4 文献质量评价采用Cochrane手册中的偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评估。

1.5 数据统计采用RevMan5.3软件进行数据统计分析。膝关节疼痛VAS评分、Lysholm膝关节评分、IKDC膝关节评分、胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值、骨隧道直径、韧带重建MRI评分均以MD作为综合效应量。采用I2检验进行异质性检验，若各研究之间不具有异质性(P>0.1或I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究之间具有异质性(P≤0.1且I2≥50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析；Meta分析检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征共检索到585篇文献，通过逐层筛选，最终纳入12篇文献[13-24]，其中中文文献8篇，英文文献4篇，共涉及681例患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价纳入的12篇文献均采用随机分组，其中9篇[14-20,23-24]描述了具体的随机分组方法，但其中2篇[15,20]采用的随机分组方法错误。2篇文献[21,23]描述了分配隐藏方法及盲法。12篇文献的主要结局指标均完整。纳入研究的偏倚风险评估结果见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1膝关节疼痛VAS评分 4项研究[13,15-16,18]报道了膝关节疼痛VAS评分，各研究间不具有异质性(P=0.670，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者膝关节疼痛VAS评分的差异无统计学意义[MD=0.22，95%CI(-0.14，0.57)，P=0.230]。见图2。

图2 膝关节疼痛视觉模拟量表评分Meta分析森林图

2.3.2Lysholm膝关节评分 10项研究[13-22]报道了Lysholm膝关节评分，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=71%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者Lysholm膝关节评分的差异无统计学意义[MD=1.61，95%CI(-0.73，3.95)，P=0.180]。见图3。

图3 Lysholm膝关节评分Meta分析森林图

2.3.3IKDC膝关节评分 6项研究[13-17,22]报道了IKDC膝关节评分，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=80%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者IKDC膝关节评分的差异无统计学意义[MD=2.32，95%CI(-0.92，5.55)，P=0.160]。见图4。

图4 国际膝关节文献委员会膝关节评分Meta分析森林图

2.3.4胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值 4项研究[16,22-24]报道了胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=85%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值的差异无统计学意义[MD=0.08，95%CI(-0.98，1.15)，P=0.880]。见图5。

图5 胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值Meta分析森林图

2.3.5韧带重建MRI评分 3项研究[13,15-16]报道了韧带重建MRI评分，各研究间不具有异质性(P=0.18，I2=42%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者韧带重建MRI评分的差异无统计学意义[MD=0.24，95%CI(-0.04，0.52)，P=0.090]。见图6。

图6 韧带重建MRI评分Meta分析森林图

2.3.6骨隧道直径 4项研究[17-18,22,24]报道了股骨隧道直径，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者股骨隧道直径的差异无统计学意义[MD=-0.25，95%CI(-1.10，0.61)，P=0.570]；3项研究[17,22,24]报道了胫骨隧道直径，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=90%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者胫骨隧道直径的差异无统计学意义[MD=0.17，95%CI(-0.77，1.10)，P=0.730]。将股骨隧道直径和胫骨隧道直径合并分析结果显示，各研究间具有异质性(P=0.000，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者骨隧道直径的差异无统计学意义[MD=-0.08，95%CI(-0.85，0.69)，P=0.840]。见图7。

图7 骨隧道直径Meta分析森林图

3 讨 论

PRP的主要有效成分包括转化生长因子β-1、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子等[5]，具有促进组织修复、细胞迁移、细胞外基质合成及抗炎等作用[25-26]。此外，PRP中的纤维蛋白可作为细胞增殖、分化过程中的临时支架，有助于祖细胞粘附[25]。Anitua等[27-28]研究表明PRP能够促进肌腱细胞增殖和胶原合成。李洋等[29]研究发现PRP能够促进腱骨界面胶原纤维形成，增强腱骨界面生物力学强度。翟文亮等[30-31]研究表明PRP可促进腱骨间骨向肌腱内生长，提高腱骨界面的骨密度，增强愈合后腱骨界面的抗拉伸能力，且能够抑制骨隧道扩大。然而，本研究结果表明采用ACL重建术联合PRP关节腔注射治疗ACL损伤与采用ACL重建术治疗比较，2组患者膝关节疼痛VAS评分、Lysholm膝关节评分、IKDC膝关节评分、胫骨相对前移距离KT1000/2000测量值、骨隧道直径、韧带重建MRI评分的组间差异均无统计学意义。De Almeida等[32]提出PRP的镇痛作用可能与PRP中的5-羟色胺、多巴酚、儿茶酚胺等物质有关。Azcárate等[33]认为PRP能够在术后早期发挥减轻炎症反应、缓解疼痛等作用。然而，随着时间推移，ACL重建术后患者的膝关节疼痛和功能表现更依赖于个体疼痛阈值和康复方案。临床常采用MRI诊断和评估ACL，韧带重建MRI评分能够客观评价韧带重建情况。Vogrin等[34]研究发现，PRP在ACL重建术后6个月内能够促进重建韧带的血管化、加速组织修复，进而提高重建韧带的稳定性。胫骨/股骨隧道直径扩大是ACL重建术的常见并发症，发生率在25%以上，会影响重建ACL的愈合[35]。生物因素和机械因素均被认为是隧道扩大的重要原因。应用生物制剂是减少骨隧道扩大的方法之一。PRP可能在术后早期发挥一定的促进组织愈合的作用，但不能从根本上影响穿通纤维形成的快慢，导致其对最终的腱骨愈合无显著影响。此外，PRP单次注射以及PRP浓度不能稳定维持也可能是其疗效有限的原因。

现有的证据表明，采用ACL重建术联合PRP关节腔注射治疗ACL损伤与采用ACL重建术治疗的临床疗效和安全性相当。但本研究尚存在以下局限性：①部分研究未明确分配隐藏方法及盲法；②未能考虑PRP制备方法、注射浓度、注射量及注射部位的差异对临床疗效的影响；③未能考虑手术操作、肌腱选择及康复方案的不同对研究结果的影响。