对自身免疫性肝病患者应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗的临床意义研究

关津明

（大连市第六人民医院医务科，辽宁 大连 116000）

自身免疫性肝病是一种特殊类型的慢性肝病，与患者自身免疫有关，包括原发性胆管炎和自身免疫性肝炎等[1]，是一组因患者自身免疫功能紊乱引起肝细胞上皮细胞受损的疾病，其发病原因尚不清楚。临床主要以浆细胞浸润，界面性肝炎为特点的自身免疫性肝炎，以肝内小胆管及细胆管破坏为主的原发性胆汁性肝硬化，以及因胆管周围炎症和纤维化造成肝内外大小胆管损伤的原发性硬化性胆管炎。自身免疫性肝病具有自身的临床特征、生化特点、免疫遗传的特点。其中，以浆细胞浸润、界面性肝炎为特点的自身免疫性肝炎女性发病率较高，诊断主要以相关血清抗体阳性及生化、组织特点为依据，患者应用免疫抑制治疗效果较好。以胆管破坏为主的原发性胆汁性肝硬化好发于女性，常见的临床症状主要为皮肤瘙痒。因胆管周围炎症和纤维化造成肝内外大小胆管损伤的原发性硬化性胆管炎好发于男性，临床特效治疗药物缺乏，预后较差。临床证明，泼尼松龙联合硫唑嘌呤能有效降低自身免疫性肝病患者的长期病死率，自身免疫性肝病的早期症状很隐匿，可能伴有气胀、上腹部不适和乏力等表现，或无明显症状[2-3]。研究者与以往一样只使用泼尼松龙治疗，虽然使用泼尼松龙治疗短期效果理想，但临床复发率高[4]。对于经常性的自身免疫性肝病发作患者，需要临床维持治疗。研究表明，硫唑嘌呤能抑制淋巴细胞前体的成熟并发挥免疫抑制作用[5]。为了更清楚地比较泼尼松龙单独使用的效果，和硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗的疗效，特别是硫唑嘌呤对肝脏的影响。笔者对我院确诊的自身免疫性肝病患者，在不增加患者痛苦情况下，收集其原始资料，对自身免疫性肝病患者应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗，比较应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙和单独采用硫唑嘌呤治疗的优劣性，并对应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙和单独采用硫唑嘌呤治疗的优劣性进行了回顾性分析。选取2018年3月至2020年3月来我院就诊的80例自身免疫性肝病患者，对自身免疫性肝病患者应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗的临床意义研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年3月来我院就诊的80例自身免疫性肝病患者，随机分为试验组和对照组，两组患者均采用传统治疗，对照组给予泼尼松龙等药物治疗；试验组应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗。对照组男20例，女20例，体质量73.8～89.6 kg，平均体质量（75.60±3.90）kg；身高165～187 cm，平均身高（178.20±3.60）cm；年龄43～78岁，平均年龄（61.20±2.80）岁；体质量指数24.20～29.50 kg/m2，病程2.50～3.90年，平均病程（3.20±0.370）年；疾病分类：20例AIH（其中Ⅰ型8例，Ⅱ型8例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期6例，Ⅱ期8例，Ⅲ期5例，Ⅴ期1例）。基础疾病心脏病患者4例，高血压患者8例，心脏病患者4例。试验组男19例，女21例，体质量73.80～86.40 kg，平均体质量（84.90±3.60）kg；身高169～189 cm，平均身高（177.70±3.60）cm；年龄51～74岁，平均年龄（61.25±3.70）岁；体质量指数24.20～29.90 kg/m2；病程2.40～3.50年，平均病程（2.90±0.25）年，疾病分类：20例AIH（其中Ⅰ型7例，Ⅱ型9例，Ⅲ型4例），20例PBC（Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，Ⅴ期2例）。基础疾病心脏病患者3例，高血压患者7例，心脏病患者10例。经统计学分析两组患者年龄、体质量指数及患者基本情况无统计学差异（P＞0.05），可以比较。患者及家属知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：患者诊断标准主要参照欧洲肝病学会制订指南，其特征的诊断主要是参照综合诊断积分系统，患者伴有中度以上肝脏组织炎症活动，患者入组前未曾接受过免疫治疗，所有自身免疫性肝病患者均经临床检查确诊为自身免疫性肝病，患者均自愿参加并签署知情同意书。排除标准：有遗传性代谢性肝病和近4个月内激素治疗史者；存在病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、药物学肝损伤、遗传代谢性肝病等类型的肝脏相关疾病者；有肝脏恶性病变，过敏体质和患病期间有饮酒史、精神病史和哺乳期妇女等。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果：显效：患者B超和CT显示肝脏病变明显缓解。有效：影像学检查患者病情好转，无效：为自身免疫性肝病未见好转或加重。临床总有效率=（临床显效+临床有效）/n×100%。

1.3.2 比较两组患者安全性评价评分、疗效评分 ①综合疗效评定评分标准，根据新药临床研究指导原则，将其疗效分为1分、2分、3分和4分，分数越低说明恢复效果越好。②安全性评价标准：1级为患者安全，无任何不良反应。2级为患者比较安全，如出现不良反应，可继续给药，不需任何处理。3级为患者有安全性问题，如患者出现轻微治疗不良反应，可继续给药，但需要作处理。4级为因不良反应无法继续给药。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0对数据进行分析，计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床治疗效果对比 试验组自身免疫性肝病患者治疗后显效人数，有效人数多于对照组自身免疫性肝病患者（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床治疗效果对比[n（%）]

2.2 两组患者治疗后临床评分对比 试验组患者治疗后安全性评价评分及疗效评分高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗后临床评分对比（分，±s）

表2 两组患者治疗后临床评分对比（分，±s）

注：与对照组相比，aP＜0.05。

组别 n 安全性评价评分 疗效评分试验组 30 2.06±0.19 a 2.12±0.21 a对照组 30 1.46±0.16 1.13±0.16

3 讨 论

自身免疫性肝病是机体因为免疫功能紊乱导致肝损伤的一组疾病，其发病机制尚不清楚，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎3种类型。自身免疫性肝炎多见于女性，男女比例约为1∶3.7，呈全球范围分布，在儿童时期、青少年时期、中年时期常见。原发性胆汁性肝硬化特点主要是慢性胆汁淤积引起肝脏损伤，此病男女比例约为1∶9.7[16]。原发性硬化性胆管炎是一种原因未明的胆汁淤积性肝病，可导致患者胆管进行性狭窄，此病男性更易发病，发病年龄集中于32～39岁。欧洲肝病学会指南推荐泼尼松龙或者泼尼松龙联合硫唑嘌呤作为自身免疫性肝病治疗的药物[6]。长期以来泼尼松龙会导致库欣综合征、糖尿病、骨质疏松症和高血压加重等一定的不良反应[7]。但泼尼松龙能降低B淋巴细胞数量和介导毒性，减轻患者机体损伤并对许多免疫反应环节都有抑制作用[8]。硫唑嘌呤能抑制脱氧核苷酸的合成并参与细胞体液的免疫应答，是一种特异性核酸合成抑制剂[9]。目前在医学研究中，泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝病患者是有争议的。一些研究认为，泼尼松龙联合硫唑嘌呤只适用于高剂量激素不耐受患者[10]。根据另一项研究，泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗方案，可以改善患者病情并减少死亡的发生[11]。本次临床试验治疗后，试验组的治疗效果和肝功能均优于对照组，证实泼尼松龙联合硫唑嘌呤与单纯泼尼松龙相比效果更佳。泼尼松龙与硫唑嘌呤是治疗免疫疾病的常用药物，具有一定的治疗价值。泼尼松龙对许多免疫反应环节有抑制作用，对BA细胞介导的毒性可以减轻淋病的危害[12]。硫唑嘌呤是一种特异性核酸合成抑制剂，对脱氧核苷酸合成具有抑制作用，参与细胞和体液免疫应答[13]。其可能机制在于硫唑嘌呤能抑制嘌呤核苷酸合成并调节RNADNA合成，从而促进T细胞和B细胞功能下调来改善条件。通过对两组细胞因子的观察发现，泼尼松龙联合硫唑嘌呤效果更佳，其可能机制在于硫唑嘌呤部分代谢产物（如6-硫基嘌呤）能与鸟嘌呤结合，增强鸟嘌呤转化活性，抑制T细胞凋亡，阻断鸟嘌呤激活各种靶基因活性来减轻炎性反应，增强免疫功能。IL-2、IL-4和IL-17是典型的炎性细胞因子[14]。过去研究发现，以往AIH患者血清中IL-2、IL-4和IL-17的表达均高于健康人，其发病机制尚未完全阐明有待进一步证实。有研究表明，IL-15可以通过MAPK信号途径诱导Th15细胞产生IL-7的表达，并通过IL-19抗体调节机体免疫功能来减轻肝脏损伤。此外，IgG与自身免疫性肝病发展密切相关，已有研究证实自身免疫性肝病患者IgG和球蛋白水平均有升高。本次研究表明：试验组治疗后显效，有效例数高于对照组（P＜0.05）。

综上所述，对自身免疫性肝病患者来说，应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗的效果较好，可以有效改善患者临床治疗效果及增加疾病治愈率，故对自身免疫性肝病患者应用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗疗效显著。