COPD、支气管哮喘、哮喘-COPD重叠综合征患者血清TNF-α、IL-17和IL-18水平与肺功能参数的关系研究

张树伟

（山东省蒙阴县人民医院，山东 蒙阴 276299）

COPD和支气管哮喘为常见的呼吸系统疾病，其关键特征均为出现气道阻塞，此外，不少患者同时表现出COPD和支气管哮喘的临床特征，即哮喘-COPD重叠综合征（ACO）[1-2]。研究表明，COPD和支气管哮喘的病理变化均是以局部和全身慢性炎症的形成为基础，但目前关于3种疾病的炎症特征并未见诸多报道[3]。因此，鉴别哮喘、COPD和哮喘-COPD重叠综合征疾病炎症过程的发病特征，对于临床如何采取适当的治疗措施至关重要。现阶段研究结果，IL-17在COPD和严重支气管哮喘患者的肺中性粒细胞和巨噬细胞的激活中发挥了中心作用[4-5]。IL-18是IL-1β家族的11个成员之一，IL-18能迅速对外界因素做出反应，并引发主要的促炎反应[6]。慢性阻塞性肺疾病患者气道中IL-18的过度表达已经被证明会导致肺气肿、肺支气管和血管纤维化的发展以及肺动脉高压的形成[7]。TNF-α是参与COPD和支气管哮喘发展的经典促炎分子之一[8]。尽管现有研究已有诸多关于COPD和支气管哮喘患者中TNF-α、IL-17和IL-18水平变化的数据，但很少有证据表明它们在COPD、支气管哮喘、ACO中的表达特征。鉴于此，本研究的目的是比较上述3种疾病患者不同严重程度的血清IL-17、IL-18和TNF-α水平的变化趋势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月至2020年12月在我院治疗的COPD患者98例（COPD组），哮喘患者95例（哮喘组），ACO患者92例（ACO组）。纳入标准：①患者符合中华医学会制订的《支气管哮喘防治指南（2016年版）》[9]、《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[10]、GNA指南（2017）[11]与GOLD指南（2017）[12]关于哮喘、COPD、ACO的诊断标准。②稳定期患者。③患者经1周内未应用糖皮质激素等药物。排除标准：①年龄＜40岁者。②急性期患者。③不稳定冠心病、充血性心力衰竭者。④肺动脉高压者。⑤糖尿病者。⑥恶性肿瘤者。⑦精神疾病者。⑧不同意参与本研究者。同时选取同期来我院体检的非吸烟健康人群90例，无任何呼吸道疾病诊断，以FEV1/FVC肺功能正常为标准。对照组中所有健康受试者均无肺部疾病、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤或结缔组织疾病。所有患者及家属知情并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

1.2 方法

记录各组性别、年龄等一般资料，采用哮喘控制测试（ACT）测评哮喘组及ACO组病情，采用COPD症状评分（CAT）评估COPD组与ACO组患者病情。

各组清晨空腹肘静脉采血，3 000 rpm离心10 min，获得血清，通过酶联免疫吸附法测定血清TNF-α、IL-17和IL-18水平。试剂盒购自上海联科生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明进行操作，终止反应后利用酶标仪检测各个反应孔A450值。

采用德国Jaeger MS-PFT型肺功能检查仪测量第1秒用力呼气量（FEV1）、第1秒用力呼气率（FEV1/FVC）、第1秒用力呼气量占预计量的百分比（FEV1/pre%）。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料用（±s）表示，多组间比较采用F检验，两两比较采用LSD-t检验，计数资料采用χ2检验，两两比较采用Bonferroni校正。采用Spearman相关性分析炎性因子水平，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组患者一般资料对比 各组性别、年龄、吸烟史、FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%差异有统计学意义（P＜0.05），其ACT、CAT指标各组比较无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者一般资料对比

2.2 各组血清IL-17水平对比 与对照组相比，COPD组、哮喘组和ACO组血清IL-17水平均明显升高（P＜0.05），但COPD组、哮喘组和ACO组间无明显差异（P＞0.05）。且COPD、ACOⅣ级最高（P＜0.05），中度与重度哮喘患者水平无差异（P＞0.05）。见表2、表3。

表2 各组血清IL-17水平对比（pg/mL，±s）

表2 各组血清IL-17水平对比（pg/mL，±s）

组别 n IL-17对照组 90 1.67±0.11 COPD组 98 9.68±0.93哮喘组 95 9.07±0.93 ACO组 92 8.86±0.84 F值 6.261 P值 0.000

表3 各组患者不同病情的IL-17水平对比（pg/mL，±s）

表3 各组患者不同病情的IL-17水平对比（pg/mL，±s）

注： 与COPD组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级相比，aP＜0.05，与ACO组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级相比，bP＜0.05。

组别 病情 IL-17 COPD组 Ⅰ 6.71±0.65Ⅱ9.69±0.86Ⅲ9.32±0.92Ⅳ12.06±1.07a ACO组 Ⅰ 6.61±0.62Ⅱ9.52±0.89Ⅲ9.41±0.91Ⅳ10.76±1.0b哮喘组 中度 8.05±0.84重度 8.51±1.02

2.3 各组血清IL-18水平对比 与对照组相比，COPD组、哮喘组和ACO组血清IL-18水平均明显升高（P＜0.05），但COPD组、哮喘组和ACO组间无明显差异（P＞0.05）。且COPDⅡ级IL-18水平最高，ACOⅣ级IL-18水平最高，而中度与重度哮喘无明显差异（P＞0.05）。见表4、表5。

表4 各组血清IL-18水平对比（pg/mL，±s）

表4 各组血清IL-18水平对比（pg/mL，±s）

组别 n IL-18对照组 90 100.69±10.95 COPD组 98 529.26±53.26哮喘组 95 532.17±53.36 ACO组 92 511.52±52.03 F值 7.620 P值 0.000

表5 各组患者不同病情的IL-18水平比较（pg/mL，±s）

表5 各组患者不同病情的IL-18水平比较（pg/mL，±s）

注：与COPD组Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ级相比，aP＜0.05，与ACO组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级相比，bP＜0.05。

组别 病情 IL-18 COPD组 Ⅰ 504.23±51.23Ⅱ615.26±61.32aⅢ487.23±48.02Ⅳ541.23±51.03 ACO组 Ⅰ 311.03±30.23Ⅱ416.23±41.36Ⅲ475.33±47.03Ⅳ576.23±54.22b哮喘组 中度 470.32±46.23重度 485.36±45.33

2.4 各组血清TNF-α水平 与对照组相比，COPD组、哮喘组、ACO组均明显升高（P＜0.05），且COPD组最高，哮喘组最低，具有显著性差异（P＜0.05）。且COPDⅣ级水平最高，ACOⅢ级水平最高，而中度与重度哮喘无明显差异（P＞0.05）。见表6、表7。

表6 各组血清TNF-α水平比较（mg/mL）

表7 各组患者不同病情的TNF-α水平比较（mg/mL）

2.5 各组与血清TNF-α、IL-17、IL-18水平相关性 相关性结果显示，COPD和ACO患者中，IL-17、IL-18和TNF-α水平呈正相关（P＜0.05）。见表8。

表8 各组血清TNF-α、IL-17和IL-18水平相关性

2.6 各组炎性因子水平与肺功能相关性 COPD、ACO和哮喘患者IL-17均与FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明显负相关（P＜0.05）。ACO患者IL-18与FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明显负相关（P＜0.05）。COPD、ACO患者TNF-α水平与FEV1、FEV1/FVC、FEV1/pre%呈明显负相关（P＜0.05）。见表9。

表9 各组患者血清IL-17、IL-18、TNF-α与肺功能比较

3 讨 论

哮喘、COPD和ACO均是以气流受限为典型表现的慢性气道炎症性疾病，但三者发病机制与病理特征存在明显不同之处。哮喘主要由嗜酸性粒细胞诱发，而COPD主要由中性粒细胞浸润诱发[11]。研究显示，与COPD、哮喘单一疾病比较，ACO患者肺功能受损更严重、急性发作及并发症更多，病死率更高[12]。鉴于此，研究COPD、ACO和哮喘的发病差异目前是非常有临床意义的。

在本研究中，笔者研究了COPD、ACO和哮喘三类患者血清中IL-17、IL-18和TNF-α水平的变化特征。笔者首先发现，ACO、哮喘、COPD患者在性别、年龄、吸烟史与肺功能方面均存在明显差异。在性别方面，哮喘更好发于女性，而其余两种疾病则更好发于男性，此外，COPD组年龄高于ACO组，ACO组年龄高于哮喘组，COPD在老年人群中发病率较高[13]。哮喘患者年龄较轻，可能与过敏体质有关，符合此病发病特征。而肺功能方面，ACO组、COPD组肺功能均弱于哮喘组，提示气流受限症状均更为严重。而ACO组与COPD组肺功能指标则无明显差异，与以往研究报道较为一致[14]。

在本研究中，与健康的非吸烟者相比，COPD、ACO和BA患者血清中IL-17、IL-18、TNF-α浓度均明显升高，提示IL-17、IL-18、TNF-α参与阻塞性气道疾病的全身炎性反应。以往研究表明IL-18可以促进IL-17的生成[15]。同时，IL-17的重要功能之一是诱导典型转录核因子kβ（NF-kβ），它也可以增强炎性反应和许多致炎分子的表达[16]。研究显示COPD、ACOⅣ级IL-17最高（P＜0.05），且COPDⅡ级IL-18水平最高，ACOⅣ级水平最高，且COPDⅣ级TNF-α水平最高，ACOⅢ级水平最高。提示IL-17与COPD、ACO严重程度呈正比，症状愈严重，其水平就愈高，但其在哮喘中不存在此种联系，因此，IL-17可能在这些阻塞性气道疾病中，间接刺激促进疾病严重程度进展的因素，并形成呼吸道重构过程，进一步来看，IL-17可以作为COPD、ACO疾病严重程度的潜在标志物。而IL-18在COPDⅡ级中水平最高，与严重程度无明显关系。ACOⅣ级水平最高表明，提示其具有反映ACO患者严重程度的特异性潜在标志物。相关性分析显示，COPD和ACO患者中IL-17、IL-18、TNF-α水平之间呈正相关。所揭示的关联可能意味着，在COPD和ACO患者的全身水平上调节这些细胞因子产生的机制有助于识别不同病情，同时也表明哮喘患者这3种不存在关联。笔者最后分析3种因子与肺功能的相关性，结果显示，IL-17与COPD，ACO和哮喘患者肺功能呈明显负相关（P＜0.05）。COPD、ACO患者TNF-α水平与肺功能呈明显负相关（P＜0.05）。而ACO患者仅IL-18表现出与肺功能呈明显负相关（P＜0.05）。此结果更加表明IL-17、IL-18和TNF-α水平在3种气道阻塞性疾病中表现出的炎症特征是不同的。

综上所述，IL-17在COPD患者气道阻塞的严重程度上具有最显著的影响。而IL-18作为ACO患者支气管阻塞严重程度的潜在标记，本研究有助于提高临床对疾病的理解，并为阻塞性气道疾病患者提供潜在的治疗目标。然而本研究也存在不足：首先，许多患者使用吸入式糖皮质激素，这种治疗可能会改变所研究细胞因子的水平；其次，我们没有研究血液中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数量的变化及其与IL-17、IL-18和TNF-α浓度的关系，该内容将作为我院下一步研究工作的重点。