饮食干预肠道微生物调控认知和神经退行性疾病的作用机制

余 锋，贾芳芳，2

（1 淮阴师范学院体育学院 江苏淮安 223300 2 苏州大学体育学院 江苏苏州 215021）

研究发现，肠道微生物可通过参与机体的物质代谢与营养供应[1]，介导消化系统相关疾病[2]，调节人的心理、行为、认知和神经系统疾病[3]等影响机体的生理和病理过程。近年研究证实，肠道微生物群失调与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）[4-5]、帕金森病（Parkinson's disease，PD）[6-7]、亨廷顿病（Huntington's disease，HD）[8]和多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）[9]等神经退行性疾病关系密切。饮食干预可能是对肠道功能，尤其是寄居其中的微生物群影响最直接的因素。饮食干预可通过调节肠道微生物的构成和功能优化[10]，介导肠道神经系统与中枢神经系统的传导[11]，进而促进神经功能和改善认知[12]，缓解或治愈神经退行性疾病，然而其机制尚不明晰。本研究通过分析肠道微生物与肠-脑联络、饮食干预对神经退行性疾病和肠道微生物的调节作用，探讨肠道微生物在饮食干预认知功能和神经退行性疾病中的作用。

1 肠道微生物与肠-脑联络

神经科学研究[13]发现，肠道微生物群失衡（或称为肠道失调）是导致机体致病的重要诱因。研究[14]认为，肠道微生物的多样化可促进健康，且与改善脑的学习记忆能力和机体行为的灵活性相关，而微生物多样性下降则与认知能力的损害高度相关。肠道微生物群的多样性及其组成受多种因素影响。肠道微生物群是胃肠道消化、营养物质和代谢物提取、合成和吸收等基本过程的调节者。肠道微生物群可通过竞争营养素、产生细菌素、保持肠上皮完整性等促进肠道对病原微生物的免疫反应[15]。肠道微生物的多样性和组成决定了其衍生代谢物、神经递质和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸等主要肠道代谢终产物的水平[16]。不同SCFAs 之间的平衡对肠道健康至关重要，例如，丁酸盐的浓度与黏蛋白的产生有关，可发挥抗炎作用，并增加紧密连接蛋白水平，最终促进肠道屏障的完整性，降低肠道黏膜的通透性[16-17]。肠道微生物群的多样性及组成的失衡是肠道完整性缺失和功能受损的重要诱因，可导致肠道通透性增加和肠道炎症反应，致使肠道环境异常，进而可通过神经传导（迷走神经）、神经内分泌轴，如丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA） 轴和免疫系统导致与大脑之间的信息沟通障碍和神经系统功能异常[18]，其中受影响最显著的是脑认知功能的退化[19]。

肠道功能失调参与了机体的致病过程，影响包括神经系统疾病[20-21]在内的各种疾病的发生和进展。无菌小鼠的研究[22]发现，缺乏肠道微生物的实验小鼠其认知能力存在显著缺陷，表明肠-脑间的联络与认知功能关系密切。肠道微生物具有复杂性、多样性和可塑性等特点，在调节不同个体健康和疾病的状态中差异显著[15]。因此，肠道微生物群可被视为一个多变性的动态微生态系统，会不断受到机体内外环境，如摄食营养、温度变化、情绪反应和特殊环境暴露等影响[23]。同时，肠道微生态的变化也会反作用于人的饮食偏好、情绪反应和行为表现等（如图1）。

图1 影响肠脑联络的因素及其对神经功能的影响示意图Fig.1 Factors affecting gut brain connections and its impact on neural function

2 饮食干预对神经退行性疾病的调节作用

饮食干预是改善神经退行性疾病的重要手段，饮食干预与神经退行性疾病危险因素之间关系密切[24-25]。流行病学研究表明，过量的饱和脂肪酸摄入可通过加剧氧化应激和脂质过氧化而加强AD[26-27]和PD[28-29]的神经变性，高热量摄入与HD的早期发病呈正相关[30]。而饱和脂肪摄入增加可引起炎症反应，从而使外周免疫细胞进入中枢神经系统[31]，这可能是不良饮食摄入导致神经疾病症状恶化的诱因。饮食摄入的营养素及其代谢产物可调节神经炎症，对神经功能产生有益影响。同时，饮食干预可改善神经退行性疾病病症中常见的功能失调和代谢紊乱。生酮饮食和地中海饮食以其独特的营养与保健功能，深受食用者和研究者青睐。

2.1 生酮饮食（KD）对神经退行性疾病的调控作用

生酮饮食（ketogenic diet，KD）的特点是脂肪含量高、蛋白质含量充足和低碳水化合物，摄取KD 的目的是限制糖的酵解和增加脂肪酸氧化生成酮体，从而促使酮体取代葡萄糖成为大脑的主要能源物质。研究[32-33]发现，KD 对改善AD、PD 和HD 等神经退行性疾病效果显著。AD[34-35]和HD[36]的动物实验以及AD 患者的临床试验[37]均证实，KD 在改善神经退行性疾病中具有一定的成效。线粒体结构损伤和功能障碍是AD、PD 和HD 等神经退行性疾病的关键病理原因，KD 可通过抑制线粒体损伤来减轻神经系统疾病症状。KD 可通过刺激线粒体的生物发生、稳定神经突触功能及刺激脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 的产生来抵御神经元的氧化应激损伤、促进神经元能量代谢的正常化，改善神经元功能[38]。KD 的神经保护机制可能部分通过其代谢所产生的酮体发挥作用。临床研究[37]证明，KD 可通过调控AD 患者脑内的酮体β-羟基丁酸酯的释放，进而降低AD 的患病风险。PD 动物实验[39]发现，输注β-羟基丁酸酯可缓解MPTP 造模PD 小鼠多巴胺（Dopamine，DA）能神经元缺失和运动功能障碍。由于β-羟基丁酸酯可抑制神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的降解，从而增加脑内GABA 的利用率[40]。此外，KD 还可促进儿童二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA） 和其它脂肪酸如二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）和亚油酸（linoleic acid，LA）水平的提高[41]。上述研究表明KD 在改善机体能量代谢，调节肠道微生态，促进神经功能和缓解神经系统疾病中具有积极作用（如图2）。

图2 KD 对神经退行性疾病的调控示意图Fig.2 Regulation of KD on neurodegenerative diseases

2.2 地中海饮食（MD）对神经退行性疾病的调控作用

地中海饮食（Mediterranean diet，MD）亦被证实可改善健康和降低多种疾病的发生风险。MD特指地中海沿岸国家传统上所形成的饮食习惯，其特点是饮食中大量摄入水果、蔬菜、豆类、复合碳水化合物，适量食用鱼和橄榄油作为脂肪的主要来源，并配以适量的红酒饮用。大量研究认为MD 可作为改善和治疗神经退行性疾病的有效方式。荟萃分析显示，MD 摄入量高的人群其认知量表评分显著增高[42]。临床研究发现，长期的MD 摄入可降低AD[43]和PD[44]风险，但研究[45]却发现MD对HD 未见明显的改善作用，其原因可能与HD受遗传影响较显著有关[46]。MD 富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，长期摄入可降低AD 和PD的发病风险[47]。MD 大量摄入鱼类食物，富含DHA，是脑组织需求量较大的ω-3 脂肪酸，可改善学习和记忆等脑高级认知功能[48]。

早期研究[49]已证实DHA 可促进神经生长和学习以及神经免疫调节，补充DHA 有助于改善神经退行性疾病[50-52]。临床检测显示，AD[53]和PD[54]患者的DHA 水平显著降低。饮食中摄入DHA 和其它多不饱和脂肪酸可降低AD 和PD 等发病风险[55-57]。DHA 对AD 和PD 病理的干预机制可能与其激活Akt/p-Akt 和Bcl-2 信号途径，降低AD 脑中的神经炎症和β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积[58]，减轻PD 脑中DA 能神经元的死亡有关[59]。此外，MD 富含多酚、维生素C、E、B12、叶酸和类胡萝卜素等膳食抗氧化剂，饱和脂肪酸含量有限，可能有助于降低PD 的风险[60]，可抵抗细胞膜受氧化应激损伤和脂质过氧化的有害影响，可预防神经疾病，促进脑健康（如图3）。但目前在试验研究和临床研究之间尚存在部分分歧，若要弥合二者的差异，试验研究需深入探讨饮食干预的神经保护作用及其机制，而临床研究亦应进一步探索饮食干预对AD 和PD 及其它神经退行性疾病的治疗潜力。

图3 地中海饮食对神经退行性疾病的调控示意图Fig.3 Regulation of Mediterranean diet on neurodegenerative diseases

3 饮食干预对肠道微生物的调节作用

肠道微生物具有高度可塑性，可对饮食摄入的变化做出迅速反应。饮食对肠道具有直接的刺激作用，可发挥塑造肠道微生物的重要作用，饮食干预可通过调节肠道微生物介导神经保护作用。饮食是塑造肠道微生物群落的关键因素，饮食构成的变化可通过调节肠道营养素的供应直接影响肠道微生物群落的组成和功能。研究[61]发现，“西方饮食”因大量摄入饱和脂肪酸和单糖的缘故，导致耐胆汁微生物类杆菌丰度增加，硬壁菌丰度降低。与动物性饮食相比，植物性饮食的摄入可提高膳食纤维发酵微生物群的丰度，诱导肠道内和循环血中的SCFA 等代谢产物的增多[62]，促进肠道微生物群的复杂化。

研究[63]显示，KD 可降低脱硫弧菌和绿脓杆菌的丰度，增加嗜黏杆菌和乳酸杆菌的丰度，进而促进SCFA 产生。但研究[32，64]发现，KD 降低了总体肠道微生物的多样性。另有证据[33]表明，KD 的影响是双相的，即在KD 干预开始时期微生物多样性降低，随后恢复正常，进而超过原来的丰度。综上可见，KD 对肠道微生物群影响的研究还存在不一致的结果，还需进一步的研究积累，以明确其在调节肠道微生物与肠道健康中的作用。另外，研究[65]证实，坚持摄入MD 可通过上调类杆菌、普雷沃菌的丰度和下调硬壁菌和乳酸杆菌的丰度，改善认知和脑健康。与西方饮食[66]相比，坚持MD 的受试者粪便中丙酸和丁酸的含量增高，肠道微生物的多样性增加。

对富含脂肪酸鱼类的研究[67]发现，ω-3 脂肪酸的摄取增加可促进循环血中的DHA 水平升高，其原因可能与膳食纤维的摄入促进了肠道代谢产生SCFAs 的毛螺菌和瘤胃球菌的丰度增高相关。高蛋白膳食[68]和抗性淀粉膳食[69]均可通过调节肠道微生态，提高肠道微生物多样性，改善高脂膳食诱导的肠道微生物群失调和肠道代谢。其它营养素如多酚、维生素和部分微量营养素的摄入也可发挥塑造肠道微生物的功能[70]。此外，研究[71]发现，饮用黄酒可逆转高脂饮食导致的肠道微生物群的多样性失衡，其原因可能与黄酒在发酵过程中所产生的大量有益微生物有关。可见，不同类型膳食的摄入对调节肠道微生物具有一定的差异性，但与高脂膳食的负向调节作用相比，ω-3 脂肪酸膳食、高蛋白膳食以及多酚、维生素等膳食对肠道微生态的调节具有积极的意义（如图4）。

图4 饮食干预对肠道微生物的调节示意图Fig.4 Regulation of dietary intervention on gut microbiota

4 饮食干预肠道微生物对认知功能与神经退行性疾病的影响

肠道微生物在调节机体代谢和内分泌中发挥着关键作用。肠道微生物不仅是饮食摄入的反映，而且是肠道代谢的重要表征。研究发现饮食干预可通过介导肠道微生物的变化调节实验小鼠的认知功能和行为表现（如表1）。

表1 饮食干预对肠道微生物群和认知功能的影响Table 1 Effects of dietary intervention on gut microbiota and cognitive function

高脂膳食和高糖膳食诱导的肠道微生态改变是认知功能障碍和焦虑样行为产生的重要因素。在诸多饮食干预的研究中，高脂和高糖膳食在各种代谢性病理原因的探寻中发挥着关键作用，与AD 和PD 等神经退行性疾病的风险增加关系密切。研究发现，高脂膳食可通过调控肠道微生物引起认知障碍和肠神经炎症激活[74]。高脂膳食可导致实验小鼠焦虑样行为增加、认知功能下降，硬壁菌和拟杆菌丰度增加，软壁菌丰度下降[75]，表明高脂膳食可诱导肠道微生物的改变增加焦虑样行为和损害认知，其机制可能是高脂膳食通过介导肠道微生物和肠道神经系统进而通过HPA 轴介导的神经应激反应有关[76]。HPA 轴是肠道和大脑之间的重要信息沟通途径，HPA 轴功能障碍可能导致肠道通透性、肠道运动能力和肠道黏液生成的改变[77]，补充多酚或通过其它相关饮食干预可改善肠道功能、逆转HPA 轴的功能障碍[78]。长期高脂膳食可导致肠道微生物失调，进而通过肠-脑间的神经联络、免疫反应、生理生化和内分泌等途径对认知功能产生影响[79]（如图5）。另有研究[73]发现，高糖膳食对实验小鼠记忆功能的损害强于高脂膳食，其对肠道微生物的改变作用也大于高脂膳食。此外，高膳食纤维饮食可促进肠道微生物代谢产物的增加[80]，如可诱导肠道代谢产生丰富的SCFAs，已被证明有益于促进认知功能的提高。

图5 高脂膳食介导肠道微生态损害神经功能示意图Fig.5 High fat diet mediates gut microecology and damage to neurological function

再者，饮食中DHA 的摄入被证明可降低AD和PD 的患病风险。研究发现，DHA 可通过调节肠道微生物群，直接介导相关的基因表达和肠-脑间的神经传导[81]。动物实验[72]证明，补充富含DHA 的ω-3 多不饱和脂肪酸可调节小鼠肠道异杆菌和瘤胃球菌丰度，进而改善实验小鼠的认知功能和焦虑样行为，该研究还发现，补充DHA 对不同性别小鼠的肠道微生物和认知与行为的调节作用具有差异性，对雄性小鼠的干预效果明显优于雌性小鼠。关于性别因素影响饮食干预肠道微生物的差异性在近期的一项报道中也有涉及，研究[23]发现，高脂膳食修饰了雌性和雄性小鼠肠道微生态结构，但对雌性和雄性小鼠肠道微生物构成的调节作用不同，其原因可能与不同性别机体的能量代谢水平和激素水平的差异有关。膳食补充EPA 和DHA 可改变肠道微生物构成，减轻环境应激引起的皮质酮反应[82]。此外，利用微生物移植技术将食用鱼类脂肪酸小鼠的肠道微生物群移植到食用猪脂肪酸的小鼠肠道中可减轻饱和脂肪酸摄入引起的肥胖症状和炎症性反应[83]，表明鱼类脂肪酸补充可调节肠道微生物发挥抗炎作用，进一步证明肠道微生物在饮食干预增进健康中的积极作用（如图6）。

图6 DHA 饮食介导肠道微生物改善神经功能示意图Fig.6 DHA diet mediates gut microbiota to improve neurological function

KD 可通过调控肠道微生物发挥神经保护作用。动物实验发现，KD 干预可促进小鼠肠道内有益微生物的丰度和大脑血流量的增加，其内在原因可能是肠道内的有益微生物通过激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，NOS） 抑制雷帕霉素（mechanistic target of rapamycin，mTOR）相关信号的机制靶点，从而改善神经血管生成和脑的供血增多[63]。其机制还可能与KD 干预调节肠道微生物诱导（D）-3-羟基丁酸酮体的产生增加，进而通过G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs） 信号通路和相关基因的表观遗传调控机制介导肠道和脑之间的信息传递有关。此外，研究[64]发现，KD 干预对无菌小鼠和抗生素介入小鼠失去抗癫痫作用，但将实验小鼠置于SPF 微生物环境后其肠道微生物群恢复正常，KD 的抗癫痫效应又重新获得，其原因可能是肠道微生物通过调节血液中γ-谷氨酰化的选择性代谢和其它生酮氨基酸的代谢来发挥其作用，进而诱导脑内的GABA 水平升高（如图7）。

图7 KD 介导肠道微生物改善神经功能示意图Fig.7 KD mediates gut microbiota to improve neurological function

综上可见，不良的膳食摄入是导致肠道微生态环境变化，进而促使神经功能退化、认知下降和焦虑样行为的关键诱因，而合理的饮食干预是健康增进和疾病调理的有效方式，可在一定程度上改善神经退行性疾病的病理症候。饮食干预可介导肠道微生物改善认知功能和脑健康，故饮食干预与脑健康和神经退行性疾病之间可以肠道微生物为媒介发挥作用，进而抑制相关神经退行性疾病的发病和进展。

5 结语与展望

肠道微生物的多样性与完整性是机体健康的重要保障，与机体正常的生理功能和病理变化息息相关。肠道微生物与认知和情感等脑高级功能存在重要关联，肠道失调是多种神经退行性疾病的诱因。肠道微生物群所构成的肠道动态生态系统会不断受到机体内外环境因素的影响而发生改变。肠道微生物可能是神经退行性疾病的应激源和干预靶点，肠道微生物群失调可诱导认知功能损害和神经退行性疾病。饮食干预，如生酮饮食、地中海饮食和ω-3 脂肪酸等的补充可通过调节肠道微生物介导肠-脑联络，改善认知功能、缓解神经退行性疾病；而长期的高脂或高糖膳食则可导致认知功能受损和神经退行性病变。然而，肠道微生物与认知功能和神经退行性疾病病理之间的因果关系尚未得到全面证实，还需要更多、更深的研究来明确不同饮食模式介导肠道微生物与认知和神经退行性疾病之间的关系，以为脑健康促进和神经退行性疾病的干预提供参考依据。