达格列净联合诺欣妥对急性心肌梗死患者急诊介入治疗后心力衰竭的疗效

盛雪 纪征 王兆翔 马辰星

1华北理工大学研究生学院（河北唐山 063000）；2唐山市工人医院心内一科（河北唐山 063000）；3唐山中心医院内分泌科（河北唐山 063000）

近几年各种治疗心衰的新药物不断出现，目前诺欣妥（Entresto）已应用于射血分数减低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的一线治疗，早期应用能够改善患者预后［1-2］。虽然最新针对诺欣妥对急性心肌梗死（AMI）患者的治疗效果进行一项PARADISE-MI 研究［3］并没有达到期望效果，但是仍然有大量研究显示诺欣妥能够改善AMI 后心力衰竭（HF）患者的心脏功能［4］。2021年欧洲心脏病协会推荐急性HFrEF 稳定患者中开始使用诺欣妥是安全的［5］。

钠-葡萄糖共转运体2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）也是新型抗心衰药物［6］。达格列净作为SGLT2i 的一种，不仅能够降低血糖水平，而且还可预防主要不良心血管事件（MACE）和室性心律失常的发生［7］。2021年ESC 建议HFrEF 治疗在诺欣妥替换ACEI 基础上加用达格列净，以降低HF 住院和死亡的风险［5］。但对于基线接受PCI 治疗的心梗后并发HF 患者［8］的研究不足，因此本研究探讨AMI 后早期使用达格列净联合诺欣妥治疗是否能够从初始阶段干预AMI 后心室重构的过程，改善心衰患者的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2021年2月至2022年2月由唐山工人医院心内科收治的AMI 且在心梗时间窗内行PCI 后出现心力衰竭（KillipⅡ～Ⅳ级）患者120 例纳入研究。本研究已通过医院伦理委员会批准（批件号：KJ2021-K57）。纳入标准：（1）患者年龄18～80 岁；（2）既往无心力衰竭；（3）符合最新国内心肌梗死诊断标准，发病后均在心肌梗死介入时间窗内行PCI 治疗；（4）心力衰竭诊断按照最新的国内诊断标准，同时符合KillipⅡ～Ⅳ级，且患者病情稳定；（5）知晓本研究的相关流程及风险并签署知情同意书；（6）能够做到及时随访。排除标准：（1）心源性休克不能纠正者；（2）甲亢性心脏病、缩窄性心包炎等能够影响心脏功能的疾病；（3）严重其他系统疾病；（4）有自身免疫性及危及生命疾病者；（5）有诺欣妥治疗禁忌证；（6）对本品过敏者；（7）精神障碍者，妊娠、哺乳者；（8）糖尿病患者伴有酮症酸中毒；（9）泌尿系统感染。

1.2 分组 按就诊顺序将患者随机分为研究组和对照组各60 例。研究组：男47 例，女13 例；平均年龄（64.59±9.10）岁；Killip 分级：Ⅱ级31 例，Ⅲ级20 例，Ⅳ级9 例；发病至治疗时间3 ～11 h，平均（6.47 ± 2.28）h；25 例患有高血压，15 例患有糖尿病，4 例患有陈旧性心肌梗死，吸烟40 例；30 例为广泛前壁心梗，23 例为下壁心梗，7 例为多支病变；其中29 例植入支架。对照组：男45 例，女15 例，平均年龄（62.78±6.53）岁；Killip 分级：Ⅱ级33 例，Ⅲ级18 例，Ⅳ级9 例；发病时间2 ～11 h，平均（6.22 ± 2.14）h；21 例患有高血压，15 例患有糖尿病，5 例患有陈旧性心肌梗死，吸烟37 例；34 例为广泛前壁心梗，20 例为下壁心梗，6 例为多支病变；其中27 例植入支架。两组患者基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性（均P＞0.05）。

1.3 治疗方法 （1）术前均予阿司匹林（300 mg）及替格瑞洛（180 mg）负荷量口服。术中、术后给予抗凝治疗。术后并给予标准用药方案。急诊PCI 由本科室内具有丰富心脏病介入治疗经验的两位不知情的术者及助手严格按照指南及经验完成。（2）药物治疗。①对照组：在常规治疗［包括抗凝、抗血小板聚集、降脂、降压（非ACEI/ARB 类）、降糖（糖尿病患者）等］基础上，加用诺欣妥（Novartis Pharma Schweiz，AG）口服治疗，初始剂量为每次50 mg，每天2 次，然后每2 周视情况增加50 mg，最高剂量为每次200 mg，每天2 次。②研究组：在对照组治疗的基础上，加用达格列净（AstraZeneca Pharmaceuiicals，LP）治疗，初始剂量为5 mg，每日1 次，后根据情况增加到10 mg，每日1 次。诺欣妥的用药剂量同对照组。在出院后1、3、6 个月时行门诊或者网络随诊，同时根据患者耐受情况适当调整药物剂量。

1.4 观察指标

1.4.1 临床指标 比较治疗前峰值NT-proBNP、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）和治疗6 个月后的变化。NT-proBNP 使用Radiometer AQT90 FLEX及其适用试剂，采用时间分辨免疫荧光法检测。Lp-PLA2 使用Hotgen UPT-3A 及其适用试剂，采用上转发光法检测。仪器每日质控合格后才做标本。

1.4.2 心脏彩超指标［9］于治疗前及治疗6 个月后由专业医师采用GE Healthcare VividTME95 Ultra Edition测定。经胸按照常规标准切面测量：LVEDD、LVESD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI。相关计算公式：（1）LVMI（g/m2）=LVM/体表面积；（2）LVRI（g/mL）=LVM/LVEDV。

1.4.3 预后指标 6 min 步行试验（6-minute walk test，6MWT）、MACE 发生率（患者心源性死亡、非致死性心梗、心绞痛、心衰），通过网络以及查找门诊系统方式随访患者了解不良反应发生情况（患者低血压、低血糖、肾功能异常、血管性水肿、泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒发生率）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料表示为均数±标准差，且方差齐时采用t检验；偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，比较用非参数检验；重复测量资料使用方差分析；计数资料以例（%）表示，比较用χ2检验。以P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后检验指标比较 治疗前，两组峰值NT-proBNP、Lp-PLA2 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后，两组的NT-proBNP、Lp-PLA2 均较治疗前降低（P＜0.05）。且研究组NT-proBNP、Lp-PLA2较对照组下降明显（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后组间及组内检验指标比较Tab.1 Comparison of test indexes before and after treatment between two groups

2.2 两组患者心脏超声指标比较 治疗前，两组患者心脏超声指标LVESD、LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6 个月后，两组的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI 均较治疗前降低（P＜0.05），LVEF 较治疗前增加（P＜0.05）；且研究组LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI较对照组降低明显（P＜0.05），研究组LVEF 较对照组升高明显（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心脏超声指标比较Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

表2 两组患者心脏超声指标比较Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

注：与组内治疗前比较，*P ＜0.05

超声指标LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEDV（mL）LVEF（%）LVMI（g/m2）LVRI（g/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组（n=60）40.05±3.25 34.64±3.45*58.50±4.71 52.86±4.39*121.62±8.11 111.00±7.29*44.81±6.01 54.30±6.14*112.22±14.15 96.30±14.24*1.59±0.14 1.37±0.16*对照组（n=60）39.11±3.02 37.39±3.06*57.93±5.29 54.72±4.99*120.60±8.78 114.08±8.02*44.90±5.66 51.08±5.68*109.79±11.23 101.82±11.27*1.58±0.12 1.45±0.13*t 值-1.641 4.619-0.623 2.168-0.663 2.198 0.077-2.981-1.043 2.353-0.763 3.006 P 值0.103＜0.001 0.534 0.032 0.508 0.030 0.939 0.003 0.299 0.020 0.447 0.003

2.3 两组患者6MWT 水平比较 治疗1 个月时，两组患者6MWT 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗3、6 个月时，两组患者6MWT 水平较治疗1 个月时明显增加（P＜0.05）；治疗6 个月时，两组患者6MWT 水平较治疗3 个月时明显增加（P＜0.05）。治疗3、6个月时，研究组明显高于同时间对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者不同时间点6MWT 比较Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

表3 两组患者不同时间点6MWT 比较Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

注：与组内治疗1 个月时比较，*P ＜0.05；与组内治疗3 个月时比较，#P ＜0.05

组别研究组（n=60）对照组（n=60）F值P值6MWT（m）治疗1个月266.66±31.88 260.75±27.69 1.176 0.280治疗3个月391.00±32.62*377.97±27.37*5.619 0.019治疗6个月524.89±33.82*#498.01±29.79*#22.968＜0.001

2.4 两组患者发生MACE 事件比较 治疗6 个月，研究组发生非致死性MI、心绞痛、心衰就诊例数较对照组少，两组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但研究组发生MACE 事件总数较对照组少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者MACE 事件比较Tab.4 Comparison of mace events between the two groups of patients 例（%）

2.5 两组患者不良反应发生率比较 治疗6个月，研究组发生低血压、低血糖、泌尿系感染、酮症酸中毒较对照组多，肾功能异常、血管性水肿与对照组一致，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者发生不良反应比较Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 讨论

目前，ST 段抬高的AMI 30 d 存活现在是95%。然而，25%的AMI 患者将在1年内发展为HF，75%将在5年内发展为HF，且HF 的5年病死率不亚于恶性肿瘤［10］。所以从心衰的初发环节阻断心衰的发展就显得尤为关键［11］。

ESC 目前建议HFrEF 治疗在诺欣妥替换ACEI的基础上增加达格列净成为新的治疗方案，以降低HF 住院和死亡的风险［12］，但是此项推荐的基础DAPA-HF 研究［13］均为慢性HFrEF 患者［7］。对于AMI 后心衰的患者，因其较慢性心衰患者具有特殊性，心衰发生更危急，短期死亡率更高［14］，本研究采用达格列净联合诺欣妥治疗AMI 后心力衰竭，基于达格列净和诺欣妥被证实在心血管疾病防治方面存在巨大潜力［15-16］。达格列净对于HF 的益处在随访早期出现，可能主要由体积和血液动力学效应等非血糖机制［17］。其心脏保护作用部分是由于SGLT2i 相关的近端肾小管负荷减少和中枢交感神经过度活动减低［18］。在给定压力下钠和水的排泄更多，从而改善了液体潴留。尿钠排泄，全身血压降低，肾内肾素-血管紧张素轴改变［19］和动脉僵硬度降低［20］引起的前后负荷的减少都可能有助于提供心血管保护。另外达格列净的肾功能保护和体积超负荷的减轻也可能有助于HF 风险的降低［21］。其抑制心脏代谢及血液浓缩引起的氧气输送增加都有助于心脏保护［22］。诺欣妥则能够通过多种途径减轻炎症、改善氧化应激、同时阻断血管紧张素受体功能和抑制脑啡肽酶等来改善患者的心脏功能［23］。本研究发现在达格列净联合诺欣妥治疗6 个月后，能够有效降低NT-proBNP、LVESD、LVEDD、LVEDV，提高LVEF、6MWT 水平，较诺欣妥单用能够改善患者的心脏功能。研究还发现了两药联合能够改善LVMI、LVRI 心室重构指标，可能由于达格列净能够抑制成纤维细胞的转化及迁移过程［24］。

Lp-PLA2水解甘油磷脂产生的溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）具有强烈的促炎作用［25］。Lp-PLA2是急性心血管事件和死亡风险的生物标志物。本研究发现达格列净联合诺欣妥治疗组较单药诺欣妥治疗组能够降低Lp-PLA2 水平，可能与达格列净和诺欣妥均能够改善心脏炎症反应相关，但是引起这一结果的具体机制还需进一步探究。研究还发现联合用药能够降低MACE 发生率，并且两组发生不良反应相当，综上，联合用药的效果优于诺欣妥单药。

本研究尚存在不足：样本量较小，可能结果存在一定的干扰，虽然尽力控制相关可能影响结果的因素，但可能仍然存在一定的不足。下一步应该增加样本量及探究因素来评价达格列净联合诺欣妥对AMI 患者的作用。

综上所述，达格列净联合诺欣妥治疗能够在诺欣妥治疗基础上进一步改善AMI 急诊PCI 后HF患者的心功能，改善患者生存率及长期生存质量，降低MACE 发生率，并且具有很好的安全性。