冠状动脉内逆向溶栓联合PCI对老年急性ST段抬高型心肌梗死预后的影响

陈晓敏，葛广豪，马江伟，曹华，张立，刘化进，杨立国，张琼，乔增勇

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)是冠心病的急危重症表现，发病率高，老年人预后更差[1-2]。STEMI再灌注治疗方法包括静脉溶栓和直接经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)，直接PCI是目前早期再灌注治疗最合理、最有效的方法。但是，伴随再灌注治疗的再灌注损伤、无复流或慢血流仍然制约着冠心病治疗领域的进展，老年患者一旦发生无复流或慢血流，预后更差[3]。冠状动脉内小剂量逆向应用溶栓药可以由远及近相对缓慢溶解血栓并逐步开通闭塞血管，达到逐步再灌注的目的，可以有效减少无复流及再灌注损伤的发生，实现更高效的心肌再灌注[4]。注射用重组人尿激酶原(普佑克)是新一代溶栓药物，关于普佑克冠状动脉内逆向溶栓联合直接PCI对老年STEMI患者的疗效未见报道，现观察普佑克逆向溶栓对老年急性ST段抬高型心肌梗死患者预后的影响，为改善老年STEMI患者预后，优化老年STEMI的再灌注治疗提供可行性依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年9月—2021年9月上海交通大学附属第六人民医院南院心内科急诊PCI治疗老年急性ST段抬高型心肌梗死患者120例，男66例，女54例，年龄60～75岁，急性心肌梗死的诊断标准参照中华医学会“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019) ”[5]，所有符合条件的患者按随机数字表法分为直接PCI组(A组，球囊扩张+支架植入)，血栓抽吸+PCI组(B组，血栓抽吸+球囊扩张+支架植入)，冠状动脉内逆向溶栓+PCI术组(C组，冠状动脉内逆向应用普佑克+球囊扩张+支架植入)，各40例。3组患者性别、 年龄、吸烟、糖尿病史、高血压史、既往心肌梗死、PCI史等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(伦审批准号 2020-KY-09)，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 3组STEMI患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 入选标准:(1)年龄60～75岁；(2)持续性胸痛>30 min；(3)心电图相邻>2个导联ST段抬高0.1 mV(胸前导联0.2 mV)；(4)心肌坏死标志物(cTnI)升高超过正常值5倍；(5)发病时间<12 h。排除标准：(1) 年龄<60岁或>75岁；(2)具有冠状动脉造影或PCI的禁忌证，如对造影剂过敏、严重出血倾向者；(3)肝、肾功能异常或肝肾脏疾病史；(4)恶性肿瘤，预期寿命<1年；(5)急性感染及心肺功能不全；(6)血液系统疾病患者；(7)不愿意参加临床研究者。剔除标准：(1)因梗死相关动脉病变严重钙化或极度迂曲，抽吸导管或逆向溶栓微导管不能通过病变者；(2)冠状动脉造影提示梗死相关血管未发生完全闭塞者。

1.3 治疗方法 行急诊PCI术前患者常规嚼服阿司匹林300 mg、替格瑞洛(倍林达)180 mg，阿托伐他汀40 mg,经桡动脉途径行冠状动脉造影检查，桡动脉穿刺成功后予肝素100 U/kg，确定梗死相关血管(IRA)。直接PCI：工作导丝通过闭塞病变到达远端血管后，应用预扩球囊扩张闭塞病变，根据病变血管直径植入支架；血栓抽吸+PCI：工作导丝通过闭塞病变到达远端血管后，将抽吸导管送至闭塞端以远1～2 cm处，负压抽吸3次，根据血管是否开通选择是否预扩球囊扩张，最后根据病变血管直径植入支架;冠状动脉内逆向溶栓：将普佑克(天士力生物医药股份有限公司生产)20 mg和生理盐水20 ml混合，工作导丝通过梗死相关冠状动脉病变后，应用延长导丝，沿导丝推送Finecross微导管至闭塞端以远1～2 cm处，撤出导丝，用配好普佑克与生理盐水的注射器连接微导管，经微导管缓慢推注，一次性全部注射，持续时间约5 min，再用10 ml生理盐水推注1次，撤出微导管，根据血管是否开通选择是否应用预扩球囊扩张，逆向溶栓总时间不超过10 min。除非患者有TIMI 0级血流发生，否则不行冠状动脉内注入替罗非班或维拉帕米治疗，所有患者术后送至CCU，给予常规冠心病二级预防治疗及对症处理，术后低分子肝素皮下注射3 d。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 观察记录术中相关参数：记录术中冠状动脉病变特点、罪犯血管、置入支架数、门球时间等。

1.4.2 靶血管灌注及心肌组织灌注情况：包括靶血管TIMI血流分级、2 h内ST段回降率(STR)、校正的TIMI帧数(corrected TIMI frame count,CTFC)、无复流或慢血流的发生率。由2位独立于本研究有经验的心脏介入医师仔细阅读手术光盘后确定CTFC及无复流发生率。无复流或慢血流定义为干预后TIMI血流分级0～2级。

1.4.3 住院期间cTnI、BNP峰值、LVEF值及TIMI出血发生率：PCI术后即刻、12 h、24 h、48 h、72 h和1周分别抽取外周静脉血检测cTnI及BNP水平，1周后行心脏超声心动图检查检测LVEF，记录出血发生情况。TIMI出血定义：(1)TIMI大出血，颅内出血或临床明显的出血征象，伴血红蛋白下降>50 g/L(或血细胞比容下降>15%)；(2)TIMI小出血，临床明显的出血征象，伴随血红蛋白下降30～50 g/L(或血细胞比容下降9%～15%)；(3)临床上无出血事件，未达到大出血或小出血诊断的标准。

1.4.4 随访情况：随访1个月,观察患者主要不良心血管事件(MACE)发生率(包括心源性死亡、非致死性再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、严重心力衰竭再次住院等)。

2 结 果

2.1 3组术中参数及术后TIMI分级比较 3组患者冠状动脉特点、罪犯血管、置入支架数、门球时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。C组支架置入术后TIMI 3 级比率显著高于A、B组(P<0.05)，无复流或慢血流的发生率(17.5%)低于A组(35.00%)、B组(30.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)；B组无复流或慢血流的发生率低于A组，但差异无统计学意义(P>0.05)，3组均无TIMI 0级发生，见表2。

表2 3组STEMI患者术中参数及术后TIMI分级比较

2.2 3组术后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP术后峰值比较 与A、B组比较，C组术后STR≥50%的比率显著升高，术后CTFC、cTnI、BNP水平降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，A、B组上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组STEMI患者术后即刻CTFC、STR≥50%比例和cTnI、BNP术后峰值比较

2.3 3组术后出血情况比较 3组患者住院期间均无TIMI大出血事件发生；A、B、C组发生心源性TIMI小出血事件发生率分别为2.5%(1/40)、2.5%(1/40)、5.0%(2/40)，3组比较差异无统计学意义(χ2=2.450,P=0.240)。

2.4 3组PCI术后1周cTnI、BNP、LVEF比较 术后1周，与A、B组比较，C组患者cTnI、BNP水平降低, LVEF升高(P<0.05)，A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组STEMI患者PCI术后1周cTnI、BNP和LVEF水平比较

2.5 随访情况 3组均随访1个月，均无非心源性死亡、再发心肌梗死及靶血管再次血运重建事件发生；A、B、C组心源性死亡发生率分别为2.5%(1/40)、5.0%(2/40)、2.5%(1/40)，3组比较差异无统计学意义(χ2=2.560,P=0.210)；心力衰竭再住院发生率分别为12.5%(5/40)、10.0%(4/40)、2.5%(1/40)，C组发生率低于A、B组(χ2=3.270,P=0.040)；LVEF分别为(56.53±3.42)%、(58.84±4.31)%、(60.19±5.39)% ，C组明显高于A、B组(F=3.560,P=0.030)。

3 讨 论

随着社会老龄化程度的加剧，冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)在老年人群中的发病率仍居高不下，STEMI是急性冠状动脉疾病最危重的临床表现之一[6]，严重威胁着老年人的健康。使用溶栓药物或PCI是再灌注治疗的有效方法[7-9]。然而PCI术中支架放置或球囊扩张后有发生远端栓塞和微血管闭塞的风险，进而导致无复流现象的发生，影响心肌水平的灌注，心肌灌注欠佳是STEMI 患者PCI术后预后不良的独立预测因素[10-12]。

STEMI 发病原因多为冠状动脉内不稳定斑块破裂、糜烂，在此基础上继发血栓形成，导致冠状动脉持续、完全闭塞，最终引起心肌缺血性坏死。冠状动脉内血栓骨架最初为破裂的富含脂核的粥样斑块或破裂斑块激活的血小板，血小板附着于损伤的内皮处，早期形成的纤维素加速血小板活化，持续中段的血流激活凝血级联系统，大量红细胞和炎性细胞聚集在纤维网状结构中形成稳固的血栓。研究表明，罪犯血管内的血栓通常从近端生长到远端，而血栓的远端多为红色血栓，逆向溶栓利用了血栓形成的这一特征，可以精确地作用于血栓负荷最重的位置，并最大限度地溶解现有的血栓，更有效地清除血栓负荷[13]。逆向溶栓的特点：(1)清除血栓更彻底；(2)凭借化学作用溶栓形成“逐步再灌注”的过程，取代了血栓抽吸术靠物理作用迅速开通闭塞血管的“突然再灌注”过程，有效减少了再灌注损伤的发生[14]。

重组人尿激酶原(普佑克)是我国第三代溶栓药物，为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，是双链尿激酶的前体，主要通过激活与血栓纤维蛋白Y/E 片段结合的纤溶酶原来实现溶栓作用。普佑克进入血液后与吸附在血栓纤维蛋白上面的纤溶酶原结合，进而使血栓纤维蛋白部分溶解。血栓纤维蛋白部分溶解后，会暴露其E-片段，E-片段促发普佑克发生级联放大作用，迅速激活结合在该片段上的纤溶酶原，使普佑克活性增加500 倍，达到特异性的局部溶栓效果。普佑克优于尿激酶的安全性与此特点有关，它不直接激活血液中的纤溶酶原，从而避免引起全身性的出血、细胞毒性及凝血系统过敏等严重不良反应[15-16]。冠状动脉内应用普佑克，剂量较外周静脉应用少，更安全[17-18]。

本研究显示，对于老年STEMI患者，先经冠状动脉内逆向给予普佑克可以达到溶栓的效果，联合PCI可以开通梗死相关血管，改善远端微循环的灌注，降低无复流的发生，提高心肌水平的灌注，最大程度地挽救心肌，改善老年急性心肌梗死患者的短期预后，安全性好，可以在临床上推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈晓敏：资料搜集整理，统计学分析，论文撰写；葛广豪:设计研究方案，实施研究过程，分析试验数据，论文修改;马江伟、曹华、张立、刘化进:实施研究过程;杨立国、张琼:实施研究过程，资料搜集整理;乔增勇:提出研究思路，分析试验数据，论文审核