铀暴露的毒理学机制和解毒

摘要：铀污染是一个全球健康问题，关于自然或人为铀污染主要来源是地下水、采矿、磷肥、核设施和军事活动。许多流行病学和实验室研究表明，环境和职业铀暴露可诱发多种健康问题。铀暴露可能因其在自然或人为情况下的化学毒性和放射性毒性而对机体造成损害。普遍认为化学毒性在天然铀暴露方面发挥更重要的作用，而放射性毒性与浓缩铀暴露更相关。在人类和动物中，铀可诱发多种健康影响，如肾小管坏死和骨恶性肿瘤。本文综述了铀进入途径、毒性机制和对健康影响。

关键词：铀，毒理学，暴露

前言

铀为原子系数为92的锕系元素，元素符号为U，是自然界中能够找到的最重元素。铀在自然界中存在三种同位素，分别为234U235U和238U，在自然界的丰度，0.0058%、0.714%和99.274%，均带有放射性，此外还有12种人工同位素。在铀的暴露中，对于大多数人来说，食物和引用水是铀暴露的主要来源[1]。铀通过吸入、摄入或皮肤接触进入人体，损害组织。急性和慢性暴露均可产生不良反应，铀对人体的毒性来自两个方面，分别是化学毒性和放射性毒性。一般来说，铀的化学毒性主要基于其重金属毒性，肾是主要的受损器官。铀的放射性毒性主要基于铀对其所沉积组织器官的内照射损伤，其中肺是铀的放射性毒性的主要受损器官，严重时能够导致肺癌[2]。按照国家标准《电离辐射防护与辐射源安全基本标准》（GB18871-2002）的分类，其中234U属于极毒、235U和238U和天然铀属于中毒[3]，在进入人体后会出现耐受现象，从而对机体产生长期的影响，长期接受超过容许水平的低剂量照射时候，可能发生晚期效应诱发肿瘤。本综述总结了近些年关于铀毒性研究进展。

1.进入体内途径

了解铀的吸收和生物分布对于更好地预防和减轻其毒性作用是必要的。影响铀吸收和生物利用度的因素很复杂，包括其溶解度、理化形式和进入途径。铀暴露源包括吸入气溶胶、摄入受铀污染的食物和水，以及真皮通过完整或破损的皮肤渗透。一旦铀进入体循环，它可以通过尿液，粪便，汗液和呼出的呼吸排泄，但有些沉积在敏感的器官和组织中，最终与细胞结构相互作用并损害其正常功能。

呼吸是进入体内的主要途径。铀气溶胶可以通过工业活动或引爆含铀的武器产生，并分散在大气中。吸入的铀颗粒的浓度、形状和粒径会影响它们的吸收。直径小于100nm的铀纳米颗粒已被证明可以快速吸收并沉积在大鼠的呼吸道中，铀颗粒可以深入肺泡并迅速溶解在血液中胃肠道中的铀吸收率较低，据仓鼠检测，二氧化铀为0.11%，硝酸铀酰为0.8%。在人类中，可溶性铀的该值约为2%，相对难溶的四价化合物（如UF）的该值约为0.2%[4]。

皮肤渗透是一种常见的暴露途径，特别是通过破损的皮肤，与铀气溶胶和受污染的表面接触。沉积在皮肤上的鈾可以到达体循环并扩散到全身[5]。用真皮治疗6h后在大鼠的肌肉和肾脏中检测到铀。24h后，铀通过完整和经擦伤的皮肤的吸收率分别约为0.4%和38%。然而，皮肤吸附可能受溶解度、暴露持续时间或面积以及其他生理和物理参数等因素的影响。

无论进入途径如何，铀都会进入一般循环并与靶器官结合。静脉注射后，约50%的铀在尿液中排泄，25%可在骨中积聚，其余25%在软组织中排泄。尿液排泄占吸收剂量的60-86%，而1-2%的铀通过粪便排出。

2.铀对健康影响

铀的毒性已被广泛研究。铀化学和放射性毒性的双重模式通常不能通过单独识别进行判断。人类和动物暴露于铀的肾脏和呼吸作用通常归因于铀的化学性质，而理论上潜在的过量癌症通常归因于这种物质的辐射特性。众所周知，铀会诱发基因组突变，例如DNA双链断裂，形成染色体畸变和微核，并对肾脏，骨骼和脑等器官产生不利影响。肺癌和淋巴瘤也被认为与铀过度暴露有关。铀的放射性毒性和化学毒性之间的区别尚不明确。多数认为铀的主要毒性机制是通过减少细胞自由基清除剂和抗氧化剂产生氧化应激和活性氧。

2.1铀对肾脏的影响

铀已被确定为一种肾毒性金属，主要通过化学作用在人类和动物的近端小管中发挥其毒性作用。然而，有人认为，暴露于高传能线密度（LET），发射α射线的重金属（如铀）的肾损伤可能是这些金属的化学毒性和放射性毒性的互补效应。吸收的铀通过肾小球过滤，然后以铀酰离子的形式结合至近端肾小管上皮边缘的阴离子位点。铀可能通过IIa型钠依赖性磷酸盐共转运蛋白和/或内吞作用穿透近端肾小管。细胞内贫铀可破坏电子转移链，导致ROS形成、脂质过氧化、谷胱甘肽氧化以及随后近端肾小管中的线粒体损伤。实验动物的研究表明，单剂量腹膜内铀治疗的毒性阈值约为0.5mg/kg。无论接触途径和动物种类如何，单剂量暴露（>2mg/kg）均具有肾毒性，足以改变肾功能的生化参数[6]。慢性暴露可能发生在铀污染的环境中，但铀暴露与肾损伤之间的关系尚不清楚，因为慢性肾炎与大多数肾功能损害一样，逐渐发展为不可逆的损伤，并且可能不因暴露于铀而诱发。

2.2铀对骨骼的影响

骨骼会长时间积累铀，并且骨表面的生长是一个主要目标。铀通过改变小梁区的结构、促进骨吸收和抑制骨形成来缩短骨骼。在人类和动物中，特别是在年轻人中，铀骨沉积已被证明是时间和剂量依赖性的。这与铀和磷酸盐阴离子之间的高亲和力有关，导致UO22+替代钙阳离子。据估计，从骨中消除铀的半衰期为70-200天。铀在骨骼中的积累可能与胎儿A蛋白有关，胎素A蛋白与铀具有高亲和力，是血液中铀的主要载体，但也参与骨矿化。铀沉积在骨表面可引发骨癌、骨肉瘤等。铀进入大鼠股骨优先运输到钙化区，随后积聚在钙化软骨，股骨干骺的骨膜和骨内区域以及沿着小梁骨新形成的骨组织[7]。此外，铀可能会改变维生素D的新陈代谢，并间接影响正常的骨骼功能和生长。铀诱导的维生素D产生和水平的改变可能改变矿物质稳态，影响骨骼维护，并减少老年人的骨骼生长。

2.3铀对肝脏的影响

鈾暴露后迅速进入血液，但肝脏中几乎没有保留，肝脏是储存和解毒重金属的主要器官。在暴露于贫铀的大鼠的肝脏中未观察到明显的组织学改变，尽管在通过饮用水长期暴露于铀后，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶的水平确实升高[8]。

2.4铀对呼吸系统的影响

呼吸被认为是贫铀暴露的主要途径。铀氧化物及铀尘埃极易形成气溶胶。 吸入气溶胶颗粒后，辐射暴露最显著的器官是肺和与之相关的淋巴结，但淋巴系统出现癌症的概率要比患肺小得多，特别是胸部淋巴结具有抗辐射能力吸入铀气溶胶，特别是滞留在肺组织和附近淋巴结中的不溶性铀气溶胶，可造成损害，如肺气肿和肺纤维化，并可能导致肺癌。研究表明[9]，吸入后大约26.2%的贫铀颗粒可以沉积在肺部。大约五分之一的沉积颗粒被迅速清除到肺外器官，而剩余的颗粒被原位清除，保留半衰期约为141.5天。较大的贫铀颗粒通常沉积在上呼吸道中，而直径小于10μm的颗粒沉积在支气管和肺泡中。一些贫铀颗粒可以深入肺泡并溶解在血液中，但大多数留在肺部，粘膜纤毛自动扶梯也可能将这些颗粒输送到口腔，在那里它们进入胃肠道。

2.5铀对神经系统的影响

大脑是锰、汞、锌和铅等重金属的目标器官。铀也可能损害大脑功能，但铀如何进入和积聚在大脑中尚不清楚。铀不会损害大鼠的血脑屏障[10]，在吸入或滴注后，铀可以直接从大鼠的鼻腔输送到嗅球。铀可能导致行为改变，并影响昼夜节律、运动和认知功能。慢性铀暴露已被证明会影响斑马鱼视觉感知所涉及的遗传途径，并改变该大脑区域的转录组模式。然而，在人类中，铀暴露与行为改变之间的关系尚未确定。因此，铀的神经毒性需要进一步研究。

2.6放射性毒性

大剂量的电离辐射具有致癌、致畸和致突变的实际或理论潜力。由于铀具有低比活性，但会发射高LETα粒子，这些粒子沿其轨道长度密集电离，因此已经进行了研究以确定铀是否可以在人类和动物中产生这些影响。来自铀的4-8 MeVα粒子在软组织中穿过40-70μm，逐渐将其动能转移到一系列原子和分子中，它们沿着短而直的路径与之相互作用。因此，只有距离铀沉积地点这一范围内的结构才可能受到影响。如果DNA分子相交和受损而不导致细胞死亡，则可能导致一系列理论效应。DNA已被发现是最对射线敏感的生物分子，并且已经观察到电离辐射会损害单个染色体。低水平电离辐射暴露的主要结果是DNA损伤或片段化。活细胞修复损伤，但修复错误可能导致基因突变或染色体畸变。此类事件可能导致致癌或致畸等非常罕见的事件，但目前尚无证据表明人类会发生辐射诱变。在人类和研究动物中已经证明了大辐射剂量后的染色体畸变，表明电离辐射既可以引发和促进致癌作用，又可以干扰繁殖和发育。

总之，铀通过摄入，吸入和皮肤接触进入体内，并且可以施加化学和放射性损伤。铀会损害肾脏、骨骼、肝脏、肺、脑和免疫系统的正常功能，减少铀损伤需要有效的治疗措施。

3研究展望

铀目前广泛应用于核工业和军事活动，其释放到空气，土壤和水中会对生物体和生态系统产生不利影响。铀通过吸入、摄入或皮肤接触进入人体，可损害肾脏、骨骼、肝脏和大脑的正常功能。因此研究铀及超铀元素的毒理及生物效应意义及其重要。虽然铀的毒性已经得到了广泛关注并已进行了诸多相关研究，但铀的毒性研究仍然有诸多问题需要解决，具体表现在以下方面。

3.1基于分子生物学的铀致突致癌的研究

目前对铀致突致癌效应的研究大部分在个体的整体水平上，从分子生物学的角度进行研究还处于起步阶段。基于分子生物学水平的铀致突致癌效应研究，可确定贫铀的损伤性质和机理，还有助于确定铀的远期生物效应。

3.2铀在人体作用的计算机模拟研究

可运用计算机模拟技术，模拟内照射对人体危害的作用机制，研究与铀元素的化学和辐射损伤密切相关的细胞因子。

3.3铀在人体各组织系统影响的深化研究

铀对肾脏的化学毒性和放射性毒性已有大量研究结果，但在毒性的程度、是否可逆、阈值是多少等问题上尚缺乏深入的研究。此外，铀对神经系统、免疫系统和生殖系统的是否存在确定性效应还需经进一步确认。

3.4贫铀的生物效应研究

可以研究急性和慢性吸入贫铀尘的近期和远期效应，确定吸人贫铀粒子的吸收剂量模型，探讨吸人难溶性氧化铀致肺癌的危险以及肺部成为贫铀作用的靶器官的可能性。由于贫铀的放射性比活度较低，在肺部沉积同样活性的铀时，贫铀的含量将比天然铀或浓缩铀高得多。在此种情况下，贫铀对肺部损伤的化学毒性作用不容忽视。贫铀辐射损伤与化学毒性复合作用研究，对于阐明贫铀损伤机理以及探寻有效的防护措施具有十分重要的意义。

参考文献：

[1]邓冰， 刘宁， 王和义， 等. 铀的毒性研究进展[J]. 中国辐射卫生， 2010，19（01）：113-116.

[2]肖奕铭， 黄德娟， 任强， 等. 铀的几种常见促排剂的研究进展[J]. 辐射研究与辐射工艺学报， 2017，35（04）：9-15.

[3]联合编制组， 编制组秘书单位为核工业标准化研究所. 电离辐射防护与辐射源安全基本标准[S]. 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局.

[4]Fattal E， Tsapis N， Phan G. Novel drug delivery systems for actinides （uranium and plutonium） decontamination agents[J]. Adv Drug Deliv Rev， 2015，90：40-54.

[5]de Rey B M， Lanfranchi H E， Cabrini R L. Percutaneous absorption of uranium compounds[J]. Environ Res， 1983，30（2）：480-491.

[6]Vicente-Vicente L， Quiros Y， Pérez-Barriocanal F， et al. Nephrotoxicity of uranium： pathophysiological， diagnostic and therapeutic perspectives[J]. Toxicol Sci， 2010，118（2）：324-347.

[7]Bourgeois D， Burt-Pichat B， Le Goff X， et al. Micro-distribution of uranium in bone after contamination： new insight into its mechanism of accumulation into bone tissue[J]. Anal Bioanal Chem， 2015，407（22）：6619-6625.

[8]Yapar K， Cavuşoğlu K， Oruç E， et al. Protective role of Ginkgo biloba against hepatotoxicity and nephrotoxicity in uranium-treated mice[J]. J Med Food， 2010，13（1）：179-188.

[9]Petitot F， Lestaevel P， Tourlonias E， et al. Inhalation of uranium nanoparticles： respiratory tract deposition and translocation to secondary target organs in rats[J]. Toxicol Lett， 2013，217（3）：217-225.

[10]Lemercier V， Millot X， Ansoborlo E， et al. Study of uranium transfer across the blood-brain barrier[J]. Radiat Prot Dosimetry， 2003，105（1-4）：243-245.

作者簡介：张伟（1989-），陕西西安人，助理实验师，从事辐射防护医学研究。