严重药物性肝损伤相关影响因素分析

孙玲

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)属于严重药物不良反应的一种，是指机体在含肝毒性成分的各类药物、保健品等作用下导致机体肝损伤过程。DILI特别是严重DILI随着病情发展可能导致肝功能衰竭，威胁患者生命安全[1-2]。有研究[3-4]指出，DILI患者中十分之一左右会进展为急性肝衰竭，五分之一左右的患者进展为慢性肝损伤。因此，在临床中深入探讨DILI的致病机理、危险因素及易感人群，对肝毒性药物治疗患者应合理使用药物，避免药物滥用造成不良后果，保障医源性用药安全。同时应对高危人群进行重点监护和防控，降低患者因素导致的严重DILI发生，提升药物治疗的有效性和安全性，尽可能从源头预防DILI发生，进而保障居民生命安全。基于以上理论基础，本研究收集我院2018年6月—2021年6月发生药物不良反应的患者1 463例作为研究对象，分析发生严重DILI患者的临床特征，同时对严重DILI发病的高危因素进行探究，以期为DILI发病机制的研究及诊断治疗提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2018年6月—2021年6月发生药物不良反应的患者1 463例作为研究对象，符合DILI的有401例，其中严重DILI患者80例，一般DILI患者321例。纳入标准：(1)严重DILI的诊断标准为符合《药品不良反应术语使用指南》[5]和《药物性肝损伤诊治指南》[6]中关于DILI的诊断标准；(2)谷丙转氨酶(ALT)≥400.00 U/L或总胆固醇(TB)≥5×ULN且原发疾病加重或病程延长或出现严重后遗症；(3)DILI分型依据医学科学国际组织委员会制定的关于药物性肝损伤的分型标准进行[7](肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝脏生化学异常)；(4)年龄>18岁。排除标准：(1)合并严重内科疾病、重要脏器功能不全或器质性疾病者；(2)HAV、HBV、HCV、HIV感染者；(3)自身免疫性、酒精性、代谢性、遗传性等肝病者(4)急性病毒、细菌感染者；(5)其他原因导致肝损伤患者 、长期酗酒者、胆道梗阻者、资料不全者、不能配合完成研究者。本研究经我院医学伦理委员会批准同意，

1.2 预后评判标准 (1)痊愈：临床症状、体征及肝功能和各异常生化指标(包括总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶 、谷氨酸转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、肝脏彩超等)均恢复正常；(2)好转：临床症状、体征、肝功能得到显著改善，各异常生化指标较基线下降>50%；(3)无变化：临床症状、体征改善不明显，肝功能、各异常生化指标较基线下降≤50%；(4)恶化：病情无改善、反复甚至加重；死亡。

1.3 方法 对比分析严重DILI患者和一般DILI患者在临床特征及预后情况。对所有药物不良反应发生者年龄、BMI、肝脏生化指标(总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶 、谷氨酸转肽酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等)、过敏史、药物类别、用药种类、用药时间、合并心血管疾病、合并糖尿病、合并结核病、合并恶性肿瘤进行调查及回顾性分析。

2 结果

2.1 严重DILI与一般DILI患者临床特征分布情况比较 321例一般DILI患者临床特征为肝细胞损伤型最常见，80例严重DILI患者临床特征为胆汁淤积型最为常见，严重DILI与一般DILI患者临床特征分布情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 严重DILI与一般DILI患者临床特征分布情况比较

2.2 严重DILI与一般DILI患者预后情况比较 321例一般DILI患者预后显著好于80例严重DILI患者(P<0.05)，差异有统计学意义。见表2。

表2 严重DILI与一般DILI患者预后情况比较

2.3 导致严重DILI发生的单因素分析 单因素分析结果显示，年龄、BMI、过敏史、药物类别、用药种类、用药时间，以及合并心血管疾病、糖尿病、结核病、恶性肿瘤与严重DILI发生相关。见表3。

2.4 影响严重DILI发生的多因素Logistic回归分析 本研究以单因素分析结果中有统计学差异的相关因素作为自变量，以是否发生严重DILI作为因变量，进行多因素Logistic分析，结果显示，高龄、BMI过低或过高、长时间用药，以及合并心血管疾病、糖尿病、结核病、恶性肿瘤为导致严重DILI发生的危险因素。见表4。

3 讨论

随着我国医疗事业发展、居民生活水平及自我健康意识的不断提升，西药、中草药、中成药等种类和使用量均显著增加，药物滥用现象屡见不鲜，导致近年来我国DILI发生率有逐年上升趋势，据统计，DILI已经成为已上市药品被撤药的第二大原因[7-9]。而DILI的致病机理复杂，且居民对DILI了解较少，导致DILI重视度不够，就诊患者一般为严重DILI患者，加上基础疾病的影响，治疗难度大，目前，不止在我国，DILI已经成为全球性问题[10-11]。因此从DILI的致病机理、危险因素、易感人群等多方面入手，对DILI防治具有重要意义。

目前有研究[12-15]表明，1 000种以上的已上市药品有引发DILI的风险，其中抗感染、抗菌药及抗结核药物、中成药引发DILI的风险显著高于其他药物，这一点也在本研究得到证实，中成药及中草药中成分复杂，有效成分还没有完全明确且有效成分之间是否有相互作用及可能对代谢途径的影响和代谢中是否会对机体造成肝毒性均未明确，因此，在中成药和中草药的应用中应倍加重视药物配伍，尤其应尽量避免含有何首乌、麻黄、柴胡、雷公藤、番泻叶、苍术、虎杖、大黄、丁香、合欢皮等具有肝毒性的中成药或中草药合用。本研究还显示抗肿瘤药及免疫抑制剂导致DILI的风险不容忽视。

除了引起DILI的药物以外，也有研究[16-17]表明发生DILI的高危因素还包括性别、年龄、体重等自身因素。本研究经因素分析结果显示：高龄是严重DILI发生的高危因素，高龄患者身体各器官机能本身就处于生理性退化阶段，肝脏解毒能力降低，肝脏对毒性物质的敏感性更高，更易发生严重DILI。BMI过低或过高是严重DILI发生的另一高危因素，过低患者多数存在营养不良及基础疾病，而过高患者多数心肺功能较差，机体代谢和抵抗力较差，影响机体肝脏解毒能力，毒素在肝血管中滞留时间较长，容易引发肝中毒。用药时长是引发机体DILI的重要危险因素，机体短期接触肝毒性药物时可触发肝脏解毒功能，由于毒素接触时间短，机体可通过时间代偿来完成解毒作用，使肝脏不受毒素影响，当用药时间较长时这种代偿作用已不能起到保护作用，肝脏长期处于毒素作用下，导致DILI风险增加。基础疾病是严重DILI发生最不容忽视的高危因素，心血管、糖尿病等慢性疾病患者，机体长期处于疾病状态下，已经累及各组织器官，心肺功能及代谢功能均受到影响，加之一般患者用药种类多，用药时间长，恶性肿瘤患者多使用抗癌药物及免疫抑制药物，结核病患者的治疗时间较长，且多数患者采用多种药物联合治疗，结核病本身影响患者呼吸系统功能，对机体代谢也有影响[18-22]，更易发生严重DILI。

综上所述，严重DILI的发生受患者年龄、体质量、基础疾病、用药时间等多种因素影响。因此临床对肝毒性药物治疗患者应合理使用药物，避免药物滥用造成不良后果，保障医源性用药安全，同时应对高危人群进行重点监护和防控，降低患者因素导致的严重DILI发生，提升药物治疗的有效性和安全性。但值得注意的是，本研究样本量较小，未对样本进行更细的划分，且并未考虑基因水平(基因多态性、表观遗传学等)对DILI发生及严重程度的影响。因此，后续更需对大样本进行更细划分并纳入更多因素进行分析，以期为临床提供更可靠的数据以指导临床合理用药。