外周血MPV、NLR、PLR及血浆CRP指标在子宫恶性肿瘤中的价值分析

王素华，张强，周黎黎

子宫恶性肿瘤是女性生殖系统常见疾病，多发于育龄期妇女，恶变的危险因素很多，宫颈上皮内瘤变Ⅲ级的患者约有20%～30%最终可发展成为宫颈癌。宫颈癌及子宫内膜癌是临床上妇科常见的恶性程度较高的肿瘤[1-2]，2020年全球估计有60.4万子宫颈癌新增病例，约34.2万人死于此病，另有41.7万例子宫内膜癌新发病例和9.7万例死于此病[3]。近年来关于炎症因子参与肿瘤致病机制的研究不断增多，如宫颈癌[4]、子宫内膜癌[5]、前列腺癌[6]、肺癌[7-8]及胆囊癌[9-10]等。炎性细胞和炎症递质是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的侵袭、发生、发展和转移中起着重要作用[11]。外周血MPV、PLT、NEUT、LYM和血浆CRP均参与炎症反应的发生，本文对子宫病变患者的外周血MPV、PLR、NLR和血浆CRP进行检测计算，并结合临床资料进行综合统计分析，旨在明确外周血MPV、NLR、PLR和血浆CRP这4项炎性指标在子宫恶性肿瘤患者临床诊疗中的价值，并为这些炎性指标参与子宫恶性肿瘤发生发展机制的进一步研究提供临床参考资料。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月—2022年1月我院妇科和妇瘤科收治的子宫病变患者235例作为研究对象，年龄：31～71(49.5±8.65)岁。所选病例均经临床诊断明确，且病历完整。纳排标准：排除糖尿病、严重的肝肾功能障碍以及感染、心血管及脑部疾病、精神疾病、病历资料不全者。根据病变程度，将观察组分为良性病变组79例(其中子宫内膜息肉患者10例，子宫腺肌病/子宫腺肌瘤患者20例，子宫/宫颈肌瘤患者49例)；癌前病变组即子宫颈上皮内瘤变患者79例，恶性肿瘤组77例(其中宫颈癌患者48例，子宫内膜癌患者29例)。另选取本院体检中心的80名健康体检者为对照组，年龄：34～72(52.42±9.09)岁。入选研究对象的年龄、BMI指数及分娩次数等一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 各组间一般资料比较

1.2 仪器与试剂 外周血常规PLT、MPV、LYM和NEUT指标的检测仪器为Sysmex-XE2100，质控品和检测试剂均为仪器相应配套产品(Sysmex公司)。血浆CRP水平的检测(免疫比浊法)使用AU5800和C701型生化分析仪(罗氏公司)，与仪器配套的试剂、定标物及质控品均购自罗氏公司。

1.3 方法 所有入选对象均在入院当日或者次日空腹状态下采血，用EDTA-2K真空抗凝试管静脉采血约2 mL，然后立即将采集进入试管内的血液来回颠倒以便混匀，以防止有凝集现象影响结果。然后用Sysmex-XE2100分析仪对入选者全血血常规，重点是PLT 、MPV、LYM、NEUT指标水平进行分析。用肝素钠真空抗凝试管静脉采血约4mL，采集后立即将试管内的血液轻轻颠倒充分混匀，随后置于水平离心机，以3 000 r/min离心4 min，然后用AU5800和C701型生化分析仪(罗氏公司)对已经分离的上层血浆分别进行血浆CRP水平的检测分析。使用仪器均已进行质控品分析，且结果判定无失控情况。全血PLT、MPV、LYM，NEUT水平的测定采用联合检测法，血浆CRP的测定采用免疫比浊法，整个检测过程严格按照操作规程和试剂说明书要求规范化操作。

2 结果

2.1 观察组与对照组间炎性指标水平的比较 观察组MPV水平低于对照组，NLR、PLR及CRP水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组间炎性指标水平的比较

2.2 观察组内不同子宫病变组间炎性指标水平的比较 采用单因素ANOVA检验对恶性肿瘤组、癌前病变组和良性病变组进行整体比较，MPV、NLR、PLR和CRP 4项指标差异均有统计学意义(P<0.05)，两两组间比较差异也有统计学意义(P<0.05)。恶性肿瘤组外周血中MPV水平低于癌前病变组，NLR、PLR、CRP水平高于癌前病变组，且癌前病变组外周血MPV水平低于良性病变组，NLR、PLR和血浆CRP水平高于良性病变组。见表3。

表3 观察组内不同子宫病变组间炎性指标水平的比较

2.3 观察组4项炎性指标与子宫病变恶性程度的相关性 Spearman相关分析显示，MPV水平与子宫病变恶性程度呈负相关，NLR、PLR、CRP水平与子宫病变恶性程度呈正相关。见表4。

表4 观察组4项炎性指标与子宫病变恶性程度的相关性分析

2.4 4项炎性指标诊断子宫恶性肿瘤的效能分析 4项炎症指标诊断子宫恶性肿瘤的ROC曲线下面积AUC中CRP最大(0.939)。以约登指数最大处对应的临界值诊断子宫恶性肿瘤，CRP灵敏度(89.61%)最高，PLR特异度(88.24%)最高。而4项炎症指标联合诊断子宫恶性肿瘤的ROC曲线下面积AUC是0.961，与4项指标单独诊断子宫恶性肿瘤相比，诊断效能明显升高。见表5和图1。

表5 4项炎性指标诊断子宫恶性肿瘤的效能分析

图1 MPV、NLR、PLR、CRP诊断子宫恶性肿瘤的ROC曲线

3 讨论

宫颈癌和子宫内膜癌均为女性高发生殖系统恶性肿瘤，子宫恶性肿瘤成为严重危害女性身体健康及生命的一类疾病。研究[12]表明，细胞因子、炎症信号和其他生长因子所组成的庞大的信号通路调控炎症反应和肿瘤的发生发展，而肿瘤被称作“永不愈合的伤口/炎症”，说明肿瘤组织的损伤或炎症是长期存在的。全身炎症反应(systemic inflammation response，SIR)则被认为是继发于肿瘤坏死和恶性细胞引起的局部组织损伤。

Kowanetz等[13]指出肿瘤细胞分泌的集落刺激因子，可刺激巨核细胞和引起癌症血栓，导致MPV出现低表达。同时，也有研究[14]表明，PLT计数的升高与恶性肿瘤的发生和进展存在相关性，可能预示着恶性肿瘤的不良预后。本研究中显示MPV恶性肿瘤组显著低于对照组，也低于良性病变和癌前病变组，而PLR则升高，分析是因为肿瘤细胞诱导活化血小板,引起血小板的聚集(TCIPA)[15]，同时肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-6等炎症因子诱导肝脏中TPOmRNA表达促进血小板产生和活化[16]。血小板活化在肿瘤的发展中发挥着重要作用，大血小板活性较高，小血小板活性较低，肿瘤导致大血小板消耗增加，而MPV可以反映血小板的活性，所以MPV在子宫恶性肿瘤中出现低表达。有研究[17]显示炎症因子或通过调控子宫内膜分化增殖能力，或通过调控机体免疫功能参与肿瘤发生、发展。而PLR和NLR目前被认为是新的潜在炎症标志物，与各种病理条件导致的不良结局有关。本研究中PLR和NLR在恶性肿瘤组中显著增高，与之前的研究结果相符，可以认为肿瘤的发生与炎症反应相关。且有研究[18]认为NLR是目前研究宫颈癌治疗及预后的血液学参数,高NLR是宫颈癌预后不良的预测因素[19]，而梅冰洁等[20]研究发现，PLR升高也可以作为中晚期宫颈癌的不良预测因素。Chen等[21]则认为PLR合并NLR指标则可以更好地进行风险分层，预测宫颈癌患者的生存率。CRP主要由肝细胞在一些炎症因子的刺激、感染或创伤等作用下合成，是急性时相反应蛋白(acute phase reactants,APR)[22],同时CRP也是临床上常用的经典非特异性炎性标志物。CRP水平的升高部分反映了恶性侵袭和恶性进展，血清CRP水平升高导致血管内皮生长因子(VEGFs)分泌增加，可能促进肿瘤生长、血管生成和转移[23]。有研究[24]表明在早期胃癌和癌前病变患者中，CRP随着病情的严重程度增高而升高，这与本研究中子宫的癌前病变与恶性肿瘤的相关性结果相符。J i等[7]的研究结果虽然不支持循环CRP与肺癌风险之间的因果关系，但循环CRP可能是肺癌的一个诊断前标志物，Wang等[25]则发现术前高CRP组的宫颈癌患者预后较差。本研究也发现在恶性肿瘤组中血浆CRP水平高于子宫肌瘤、子宫内膜息肉和子宫腺肌病/子宫腺肌瘤这些良性病变组，且2组均高于对照组。估计是由于机体受到损伤后，发生炎症反应，从而引起的神经和免疫等系统发生的应激反应，导致CRP合成增高[26]。子宫内膜癌在女性生殖恶性肿瘤中约占三分之一，对女性健康造成严重威胁。郭玉生等[27]研究发现CRP水平在子宫内膜癌患者中较高，而且随着临床分期的升高而升高，可以辅助子宫内膜癌的临床诊断，判断病情的发展变化。而另外也有研究[28]表明CRP的联合检测，对宫颈癌的复发有预测效能，一些研究中还发现，宫颈癌特别是被高危人乳头瘤病毒16/18感染后的患者中，血浆CRP水平升高。本研究中由于部分患者未进行HPV检测，而未进行此项分析。

Shen等[29]研究中发现与对照组相比，宫颈癌患者的MPV水平降低，MPV与FIGO分期之间存在相关性。而较高的全身炎症反应指数(SIRI)与淋巴血管浸润有关，也与FIGO分期、放疗、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)显著相关,SIRI、NLR和PLR均可用于确定手术宫颈癌患者的预后[30]。Socha等[31]也认为CRP与子宫内膜癌密切相关，可用于子宫内膜癌的诊断和预后。本研究中，经Spearman相关分析得知，外周血MPV、NLR、PLR和血浆CRP均与子宫的病变程度有统计学的关联性，说明这4项炎症指标在临床上均可以作为反映子宫病变程度的监测指标，对恶性肿瘤的诊断有一定的价值。另外，我们对子宫恶性肿瘤患者的MPV、NLR、PLR和血浆CRP做ROC曲线分析，结果显示CRP和MPV的灵敏度和特异性最高，这4项指标联合检测的ROC曲线下面积显著高于单项指标的检测，具有较高的诊断价值。当然这一结论如果应用于临床，可能还需要与诊断子宫病变的其他相关指标做进一步验证。

综上所述，外周血MPV、NLR、PLR和血浆CRP检测，在一定程度上可协助临床对子宫的良性、癌前、恶性肿瘤患者进行诊断和鉴别诊断，尤其是4项指标联合检测，对诊断恶性肿瘤具有较高的价值，同时还可对已确诊患者做出病情判断。