支气管扩张症并亚洲诺卡菌感染1例及文献回顾

段玲玲 邹石海 汪得喜 张敏

暨南大学附属广州市红十字会医院呼吸内科，广州 510000

病例资料

男，67 岁，因“反复咳嗽、咳痰超过10 年，加重伴气促1 周”于2021 年5 月18 日入院。10 多年前患者感冒或天气变化后出现咳嗽、咳痰，无咯血，无明显气短、呼吸困难，无低热、盗汗、消瘦，多次至暨南大学附属广州市红十字会医院就诊，诊断为“支气管扩张症、肺部感染”，经过抗感染等治疗后症状好转出院。入院前1 周，患者出现咳嗽、咳痰加重，痰黄黏稠，伴呼吸急促，快步行走或爬楼梯时明显，休息后可缓解，无胸痛、咯血、发热、寒战，无端坐式呼吸、夜间阵发性呼吸困难，无盗汗、体质量减轻等不适。既往病史：无特殊。体格检查：体温（T）36.5 ℃，脉搏（P）96 次/min，呼吸（R）18次/min，血压（BP）136/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双下肺听诊可闻及粗湿啰音，左侧明显，余查体未见异常。入院诊断：支气管扩张症、肺部感染。2021年5月18日行入院辅助检查：白细胞计数9.09×109/L，中性粒细胞计数5.95×109/L，中性粒细胞比率0.655，降钙素原（PCT）0.05 μg/L，C 反应蛋白（CRP）55.7 mg/L，白细胞介素（IL）-6 11.69 μg/L，血清淀粉样蛋白A（SAA）154 mg/L。胸部X 线（2021 年5 月18 日）：左肺野及右下肺野散在炎症，有部分为慢性炎症纤维灶，病灶内伴支扩可能，建议CT 进一步明确（图1）。胸部CT（2021年5月20日）：（1）左肺各叶、右肺中下叶散在感染、伴支气管扩张，左下肺蜂窝肺。（2）双上肺慢性炎症并纤维化，左侧稍明显。（3）纵隔散在淋巴结，考虑炎性反应。（4）双侧胸膜局部增厚（图2）。入院后给予头孢他啶2 g，静脉滴注，1 次/12 h，抗感染治疗。5 月20 日和25 日进行了电子支气管镜检查，镜下可见：右中、下叶支气管可见少量黄色黏稠分泌物，黏膜轻度充血；左下叶支气管大量黄色黏稠分泌物阻塞，黏膜轻度充血。取支气管分泌物和支气管肺泡灌洗液进行检查。支气管分泌物和灌洗液直接涂片结果显示革兰染色较多革兰阳性杆菌（分枝状菌丝），抗酸染色阴性，考虑诺卡菌可能。培养菌落的质谱分析提示为亚洲诺卡菌，未进行药敏试验。考虑患者肺诺卡菌病，根据相关文献报道，停用头孢他啶，改用复方磺胺甲噁唑（0.96 g，口服，3 次/d）、硫酸阿卡米星（400 mg，静脉滴注，1 次/d）、头孢曲松（4 g，静脉滴注，1 次/d）三联抗感染治疗。治疗1 周后白细胞计数5.24×109/L，中性粒细胞计数2.20×109/L，中性粒细胞比率0.419，PCT<0.02 μg/L，CRP 0.6 mg/L，IL-6<1.50 μg/L，SAA 1.00 mg/L，炎性指标较前均降低。胸部X 线（2021 年6 月1 日）：与5 月18 日胸部X 线对比，左肺野及右下肺野炎症有所吸收（图3）。患者咳嗽、咳痰症状较治疗前好转，炎性指标较前下降，胸部X 线提示炎症较前吸收，予带药出院，继续院外治疗及随访。

图1 入院胸部X 线检查图像，示左肺野（A)及右下肺野（B）散在炎症

图2 入院胸部CT 检查图像，示左肺各叶、右肺中下叶散在感染、伴支气管扩张，左下肺蜂窝肺（A 为左肺上叶渗出、实变，B 为左肺中叶渗出、实变，C、D为右肺中下叶渗出，左肺中下叶渗出、实变，并多发支气管囊柱状扩张，呈蜂窝状改变）

图3 治疗1 周后胸部X 线检查图像示左肺野（A）及右下肺野（B）炎症有所吸收

讨论

诺卡菌是一种需氧、革兰阳性、部分抗酸的放线菌，且诺卡菌在环境中无处不在。关于诺卡菌有效种类的具体数量存在争议，迄今已有超过100 种诺卡菌的报道，其中至少54 种被证实具有临床意义，一般公认Brown-Elliott 分类方法［1］将诺卡菌分为9 群。我国诺卡菌流行病学调查数据有限，有学者进行了一项多中心回顾性研究发现，盖尔森基兴诺卡菌、鼻疽诺卡菌是最常见的菌属，其次是豚鼠耳炎诺卡菌复合体、脓肿诺卡菌［2］。本病例肺部感染由亚洲诺卡菌引起，较为罕见，少有报道。亚洲诺卡菌在2004 年被Kageyama 等［3］首次报道，此后由亚洲诺卡菌引起的肺部、皮肤、中枢神经系统（central nervous system，CNS）、播散性感染间有报道。

通过呼吸道吸入孢子或菌丝是最常见的感染途径，通常见于免疫缺陷的患者，如艾滋病、自身免疫性疾病、实体器官移植、恶性肿瘤等。近年来发现，免疫功能正常患者，如伴有慢性肺部疾病、慢性肝病和糖尿病等，也是肺诺卡菌病相对易患因素。此外，经外伤引起的原发性皮肤诺卡菌病也较常见。肺诺卡菌可经血液传播引起肺外器官受累，最常见的部位为CNS、皮肤，还有其他罕见部位如心包、纵隔、角膜、关节等感染的报道。研究表明，与免疫功能正常宿主相比，免疫抑制诺卡菌病的患者病情更严重，更易播散，病死率明显更高［4］。肺诺卡菌病临床表现无特异性，主要为发热、咳嗽、咳痰，也可有气促、胸痛、咯血［5］。胸部CT表现多样，一些学者的回顾性分析发现斑片、实变影更为常见，其次为结节、空洞、团块影，也可合并胸腔积液或积脓、胸膜增厚［6-7］。因此，当出现实变、结节、空洞、肿块等多种病变时应考虑肺部诺卡菌感染的可能性。免疫功能正常和免疫缺陷患者的胸部CT 表现是否存在差异，不同学者获得的研究结果不同，可能因纳入的样本量较小，需要更多的临床数据来减少误差。

诺卡菌病的临床表现和影像学检查均不具有特异性，因此确诊依赖于病原学检查。诺卡菌是一种需氧革兰阳性杆菌，在显微镜下为具有菌丝状分支的丝状细菌，抗酸染色为阴性或弱阳性，延长脱色时间变为阴性，弱抗酸染色阳性。其生长时间长短不一，在37 ℃需氧培养下大多于5～7 d 可见菌落，一般要求培养时间为2～4 周。由于该菌生长缓慢，培养时间不足、技术能力有限等原因，也可导致部分肺诺卡菌病患者漏诊。传统的生化试验鉴定细菌的方法用于诺卡菌鉴定相对困难，目前基因测序和质谱技术已被用于对诺卡菌进行快速鉴定和分型［8］。因本病例送检的标本涂片镜检考虑诺卡菌可能，遂将培养的菌落行质谱分析以鉴定和分型，从送检到确诊共耗时6 d。早期识别病因诊断是改善肺诺卡菌病患者预后的决定性因素。直接涂片镜检是快速的诊断方法，诺卡菌革兰染色为纤细、分枝明显的革兰阳性杆菌，因此涂片镜检怀疑诺卡菌时，提示微生物检验人员应进一步做弱抗酸染色，并延长培养时间以提高检出率，尽快行基因测序或质谱分析明确诊断，而临床医生在等待结果前即可予经验性治疗，以防病情恶化。

诺卡菌病的治疗，《热病》指南推荐首选甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX），可联合亚胺培南，播散性诺卡菌病还建议加用阿米卡星。诺卡菌对磺胺类药物耐药率报道相差较大，有学者认为可能与对磺胺类药物最低抑菌浓度（MIC）的解释以及缺乏对诺卡菌的质量控制有关［9］，尽管有诺卡菌对磺胺类药物耐药的报道，但TMP-SMX治疗诺卡菌病失败的病例报道较少。TMP-SMX 可以很好地渗透到CNS，故也是CNS 诺卡菌病的标准治疗药物。文献报道，与未接受该药物的患者相比，使用TMP-SMX患者的病死率和复发率降低。TMP-SMX 治疗的持续时间似乎也影响疾病的转归，因为接受治疗6个月以上的患者病死率和复发率较低。文献中建议对非CNS疾病患者进行治疗至少6个月，对CNS 受累患者进行治疗至少12 个月以防止复发［10］。诺卡菌对抗菌药物敏感性因种类不同而异，药敏试验结果对指导临床用药具有重要的意义，但不同研究者得出的药敏试验结果略有不同，总体来说TMP-SMX、阿米卡星、亚胺培南、头孢曲松、头孢哌酮、莫西沙星和利奈唑胺对大多数诺卡菌属显示出良好的体外抗菌活性，这些药物通常在等待药敏试验结果前可予经验性联合使用［11-12］。TMP-SMX 联合亚胺培南或第三代头孢菌素，或米诺环素联合或不联合阿米卡星是治疗肺、播散性或脑诺卡菌病或接受免疫抑制剂患者的主要方案［13］。在小鼠模型中，阿米卡星和亚胺培南联合治疗脑和肺诺卡菌病比单独使用TMP-SMX更有效。利奈唑胺是第1 种被证明对所有诺卡菌都具有活性的抗菌药物［14］，且对肝脏和肾脏损害较弱，当对磺胺类药物禁忌、治疗失败、对其他药物不敏感或者肝肾功能差的患者可考虑使用。有文献报道，亚洲诺卡菌对常用一线药物如阿米卡星、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林、头孢曲松、环丙沙星、红霉素、亚胺培南、利奈唑胺、米诺环素和TMP-SMX 均敏感［15］。国内外学者均报道过肺亚洲诺卡菌感染使用TMP-SMX、米诺环素、亚胺培南、阿莫西林/克拉维酸、头孢曲松治疗成功的病例［16-17］。本例患者免疫功能正常，但肺部病变重，且未开展此菌的药敏试验，根据文献报道予以经验性3 种药物联合治疗，1 周后患者病情改善，提示本例亚洲诺卡菌对上述药物敏感。

综上所述，肺诺卡菌病的临床表现不典型，对于有易患因素的患者，临床医师应提高警惕，积极进行相关病原学检查，必要时行侵入性检查以获取有效病原学诊断，在等待药敏结果同时根据相关指南和文献及时予以经验性治疗是改善患者预后的决定性因素。