胰腺癌免疫治疗的研究进展

苏祥杰 彭勇

[摘要]胰腺癌是一种较为常见的消化系统肿瘤，恶性程度极高。由于胰腺癌发病隐匿，缺乏有效的早期诊断方法，确诊时大部分患者已为中晚期，错过了最佳手术时机。而针对中晚期胰腺癌，目前尚缺乏有效的治疗方案。要改善胰腺癌的治疗现状，不能仅靠手术治疗，化疗、免疫治疗及靶向治疗同样重要。近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤的治疗中取得重大进展，在胰腺癌的治疗中也有所突破。本文对近年来胰腺癌免疫治疗的研究进展做一概述，展示胰腺癌免疫治疗领域的研究进展。

[关键词]胰腺癌;肿瘤微环境;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;肿瘤疫苗

[中图分类号] R735.9  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）09-0045-05

Advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer SU  Xiangjie    PENG  Yong2

1.North Sichuan Medical College， Sichuan， Nanchong 637000， China;2.Department of Hepatobiliary-Pancreatic- Splenic Surgery， the Nanchong Central Hospital， Sichuan， Nanchong 637000， China

[Abstract] Pancreatic cancer is a relatively common tumor of the digestive system with a high degree of malignancy . Due to the  insidious onset of pancreatic  cancer and the lack of effective  early diagnosis means， most patients are already in the middle and late stages when diagnosed， which causes the loss of the best time for surgery . There is a lack of effective treatment schemes for middle - and late -stage pancreatic cancer . Surgery cannot be the only way to improve the treatment status of pancreatic cancer， and the introduction of chem otherapy， immunotherapy and targeted therapy is also important . In recent years， immunotherapy has made significant advances in the treatment of various malignancies and has also made breakthroughs in the treatment of pancreatic cancer . This paper briefly describes and demonstrates the advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer in recent years .

[Key words] Pancreatic cancer; Tumor microenvironment; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor vaccine

胰腺癌位列恶性肿瘤病死率的第七位，全球范围内均呈快速上升趋势[1]。在我国，胰腺癌发病率位于第九位，病死率位于第六位[2]。美国癌症协会最新数据显示，目前胰腺癌位于常见癌症致死原因的第四位，五年生存率仅5%[3]。到2030年，胰腺癌或將位居恶性肿瘤致死原因的第二位[4]。胰腺癌的早期诊断率低，病死率高，术后复发转移率高，对人类健康危害极大。尽管目前手术仍是根治胰腺癌的唯一手段，但要提高胰腺癌治疗的临床疗效，改善患者预后，很大程度上要依靠全身系统性的治疗。但由于现有的系统治疗方案临床疗效欠佳，导致中晚期胰腺癌患者预后较差。然而，得益于对胰腺肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）特点的进一步研究，近年来胰腺癌的免疫治疗不断取得进展，免疫治疗也已成为胰腺癌治疗的重要研究方向。本研究将对近年来胰腺癌免疫治疗的研究进展做一综述。

1 TME及胰腺癌免疫治疗现况

TME 的概念由Loannides等[5]率先提出，指肿瘤所处的局部代谢环境，其中包括肿瘤细胞、基质细胞及周围基质成分。胰腺癌的 TME 主要由肿瘤相关的成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞等构成，在胰腺癌的生长、侵袭和转移方面扮演着重要的角色。癌细胞与其 TME 的相互作用是胰腺癌侵袭、转移和复发的重要机制之一[6]。胰腺癌的基质虽然丰富，但缺乏免疫浸润，呈免疫抑制性微环境[7]，使胰腺癌获得肿瘤免疫特权，从而成功进行免疫逃逸。由于肿瘤的免疫微环境、组织学特性，胰腺癌免疫治疗的临床疗效欠佳，就连所向披靡的程序性细胞死亡-1（programmed death protein-1，PD-1）及配体-1（programmed death-ligand1， PD-L1）抑制剂也难以突破瓶颈。因此，未来胰腺癌的免疫治疗研究方向应着重于提高机体免疫力，增强免疫系统识别及杀伤肿瘤细胞的能力。目前胰腺癌的免疫治疗方案包括过继性免疫细胞治疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗。

2胰腺癌的免疫治疗策略及进展

2.1过继性免疫细胞治疗

过继性免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而杀灭血液及组织中的癌细胞。免疫细胞治疗技术具有临床疗效好、毒副作用低、无耐药性等优势，是具有较好前景的研究方向之一，以嵌合抗原受体 T （chimeric antigen receptor T，CAR-T）细胞疗法为代表。CAR-T 是通过基因工程技術为患者自体 T 细胞植入一种能激活 T 细胞识别肿瘤细胞的嵌合抗体，使其不但能够精确地识别杀伤肿瘤细胞，且该 T 细胞具有更强的活化、增殖能力[8]。近年来， CAR-T 不仅在白血病的治疗中发挥重要作用，其在实体肿瘤的治疗中也取得了较好效果[9]，特别是以间皮素为靶点的 CAR-T 细胞（meso-CAR-T）在胰腺癌的治疗中取得了一定成果。一项来自宾夕法尼亚大学的临床试验[10]对6例胰腺癌转移复发患者进行连续3周每周静脉注射3次 meso-CAR-T 细胞治疗，结果2例患者的无进展生存期分别为3.8和5.4个月，3例患者的总代谢活跃体积（metabolic active volume， MAV）保持稳定，1例患者经活检证实垂体中叶素表达明显下降。但该试验病例较少，还需纳入更多病例增强可信度。CAR-T 细胞不受人类淋巴细胞抗原限制[11]，可以直接高效地识别癌细胞，且不产生过度的免疫反应。因此，meso-CAR-T 或可成为研究胰腺癌免疫治疗的新方法，在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。

2.2免疫检查点抑制剂

肿瘤抗原通过表达抑制性的配体和受体，抑制 T 细胞活性，从而避免被免疫细胞识别。因此，通过阻断或抑制免疫检查点，可增强抗肿瘤免疫反应[12]。目前， PD-1、PD-L1以及细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyt-associated  antigen 4，CTLA-4）是研究较为透彻的免疫检查点。 PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤的临床治疗中成效显著。目前 PD-1抑制剂主要有 Nivolumab（Opdivo）和 Pembrolizumab（Keytruda）[13-14]，PD-L1抑制剂主要有 Atezolizumab、Avelumab 和 Durvalumab 等[15]。但现有的临床证据表明，大多数 PD-1/PD-L1单药治疗对胰腺癌的疗效甚微[16]。单药治疗疗效欠佳的主要原因可能是胰腺癌 TME 中缺乏 T 细胞浸润，若增加 T 细胞在 TME 中的浸润，或将改善单药治疗的效果。当然也有例外，Lupinacci等[17]的研究指出，在一些高微卫星不稳定性（microsatellite instability， MSI）的胰腺癌患者中，PD-1单抗对肿瘤抗原新表位负荷高患者的治疗是有效的。然而，一项Ⅱ期临床试验[18]报道了 Pembrolizumab 在高微卫星不稳定性胰腺癌中的疗效，其总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为4个月和2.1个月，与在其他肿瘤[19]（如 PFS 为16.5个月的结直肠癌）相比，结果不免令人失望。同样，单用 CTLA-4抑制剂治疗胰腺癌也被证实效果欠佳[20]。总之，免疫检查点抑制剂的单药治疗临床疗效欠佳，免疫联合治疗将是未来免疫治疗的重要研究方向。

2.3肿瘤疫苗

肿瘤疫苗在过去十多年间取得了巨大进展，是实体肿瘤中研究最为广泛的免疫治疗类型之一。肿瘤在发生发展时，机体免疫系统的监视和识别能力被削弱，因此肿瘤细胞可以避免被免疫系统清除。肿瘤疫苗能够激活机体免疫系统，从而提升免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力[21]。因此，肿瘤疫苗应特异性地针对肿瘤的某种相关抗原，并能促使 T 细胞活化，同时能抑制 Treg 细胞，增强 T 细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤力，达到高效的肿瘤清除。肿瘤疫苗可分为细胞疫苗（包括全肿瘤细胞疫苗和树突状细胞疫苗）、多肽疫苗和 DNA 疫苗，其中树突状细胞（dendritic cells， DCs）疫苗目前被认为是最有前景的肿瘤疫苗之一[22]。目前已有 DCs 疫苗“Algenpantucel-L”用于胰腺癌的临床治疗[23]。日本的一项研究[24]对354例晚期胰腺癌患者进行了预后因素分析，其中255例患者接受了标准化疗并联合 DCs 疫苗治疗，其平均存活时间为16.5个月，这表明对接受化疗的晚期胰腺癌患者联合使用 DCs 疫苗的可行性，也证明了肿瘤疫苗是有确切疗效的。GVAX 疫苗的作用机制是通过胰腺癌细胞修饰来刺激抗原呈递细胞的抗原摄取和 T 细胞引发，以表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。一项Ⅱ期临床试验[25]将93名患者随机分配到 GVAX 加环磷酰胺联合或不联合 CRS-207组，结果显示实验组的 OS 为6.1个月，而对照组为3.9个月。然而，一项Ⅱb 期临床试验[26]显示其 OS 并未明显获益。总之，目前特异性高的融合疫苗是研究的热点，而存在的主要问题是缺乏可预测疫苗功效的有效生物标志物，所以未来的研究应集中在优化目标识别、佐剂的开发以及预测性生物标志物识别上，将基因修饰技术应用到 DCs 疫苗的研究中或将是未来肿瘤疫苗的研究热点之一。

2.4免疫联合治疗

目前胰腺癌的免疫联合治疗方案仍在探索中。一项名为“战斗”（COMBAT）的试验[27]，在转移性胰腺癌患者中测试了 PD-1抑制剂 Pembrolizumab 和趋化因子受体（CXCR4）抑制剂 BL-8040联合用药的效果。试验第一部分，37名接受其他疗法后发生进展的患者，均接受了 Pembrolizumab 和 BL-8040的联合治疗，疾病控制率及中位总生存期均有明显提高。而且，试验发现 BL-8040显著改善了肿瘤免疫微环境，包括增加 CD8+效应 T 细胞肿瘤浸润，减少髓样抑制细胞，以及减缓 Treg 细胞的进一步减少。另外试验发现，将试验药物作为二线治疗的患者获益更明显，因此，试验第二部分[28]更聚焦于二线治疗。此前接受过一线化疗方案（吉西他滨）治疗后病情出现进展的22名转移性胰腺癌患者，在 BL-8040+Pembrolizumab 的基础上，加用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗，其客观缓解率、疾病控制率以及反应中位持续时间均获益明显。这些结果表明，在晚期胰腺癌患者中，CXCR4抑制剂和 PD-1抑制剂联合用药可以增进化疗的获益。这项试验仍在继续随访，未来研究将比较 COMBAT 组合疗法与其他治疗方案，以进一步确定 COMBAT 组合疗法是否比传统疗法更好。日本金泽大学的一项动物实验[29]联合应用了 PD-1抑制剂与吉西他滨，该研究通过建立胰腺癌肝转移的小鼠模型，并将小鼠胰腺癌细胞移植到具有免疫功能的小鼠中，然后分别单用 PD-1抑制剂、吉西他滨以及组合使用吉西他滨和 PD-1抑制剂治疗小鼠，并与未治疗的对照组进行比较。结果显示在联合治疗组的小鼠转移性肿瘤组织中，观察到 Th1淋巴细胞和 M1巨噬细胞浸润增加，表明 PD-1抑制剂可通过提高 Th1型反应和 M1型巨噬细胞的活性增强抗肿瘤免疫。与单独吉西他滨治疗相比（中位生存期56天），联合治疗可显著延长胰腺癌肝转移小鼠的生存期（中位生存期66天）。

除 PD-1抑制剂的联合治疗外，其他免疫联合治疗方案也有所成效。吉西他滨联用 DCs 疫苗，不但可以增强 T 细胞免疫反应，还可以增强全身化疗作用[30];另有动物实验将白介素-6（IL-6）联合 PD-L1应用于小鼠胰腺癌模型，结果显示胰腺癌肿瘤生长被明显抑制[31];粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子疫苗联合 PD-1治疗显著改善了胰腺癌模型小鼠的存活率[32]。但这些治療以及更多正在探索的免疫联合治疗方案，最终是否能够突出重围，仍需要大样本的随机对照试验来验证。

3小结

近年来，免疫治疗在多种肿瘤的治疗中取得了令人欣慰的进展和突破，让胰腺癌的治疗看到了希望。虽然目前胰腺癌的免疫治疗尚未取得突破性进展，但其潜力巨大，前景可观。其他的新兴技术如不可逆电穿孔术（irreversible electroporation，IRE）、高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound， HIFU）等逐渐开始被应用于胰腺癌的临床治疗[33-34]，未来免疫治疗还可以尝试与这些新兴技术联合。随着对胰腺癌分子生物学及其微环境特征研究的不断深入，手术方式、放化疗、免疫及靶向治疗等领域的不断探索进步，胰腺癌的精准治疗、个体化治疗、综合治疗的时代已经来临，相信在不远的将来，胰腺癌患者必定会迎来新的曙光。

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（收稿日期：2021-11-12）