早期使用托伐普坦减低老年急性心力衰竭患者肾功能恶化

尹巧香，徐珊，张伟，靳英，段景琪，曹艳杰

空军特色医学中心(原空军总医院)老年医学科，北京 100142

急性心力衰竭(AHF)是65岁以上老年人住院的主要原因之一，且6个月内再住院率约为50%，5年病死率高达60%[1]。老年AHF患者预后较差，与老年患者合并症多，如合并慢性肾功能不全或慢性肺病相关[2]。大多数AHF患者住院是由于液体潴留肺淤血严重而出现的呼吸困难等症状，而袢利尿剂通常是改善充血症状的首选用药。然而，服用袢利尿剂有其不良反应。除电解质紊乱外，更困扰医生的是利尿剂抵抗和肾功能恶化(WRF)[3]。托伐普坦是一种选择性血管升压素V2受体拮抗剂，促进肾脏自由水地排泄而不导致低钠血症，不激活神经-体液反应而不改变肾血流动力学[4]。治疗时间的早晚直接影响心力衰竭患者的预后[5]。研究表明，早期口服托伐普坦可改善急性心力衰竭患者的症状和体征，且无严重事件发生[6]。然而，目前少有研究评估老年AHF患者早期应用托伐普坦的有效性和安全性，特别是老年AHF患者普遍合并慢性肾功能不全(CKD)的情况下。因此，本研究旨在评估早期使用托伐普坦治疗对伴有慢性肾功能不全的老年AHF患者的有效性和安全性，明确早期使用托伐普坦是否能有效保护患者的肾功能。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年7月至2021年7月住空军特色医学中心(原空军总医院)的102例AHF合并CKD的老年患者资料,并且在住院期间使用托伐普坦超过2 d。其中，男80例，女22例；年龄(84.6±7.4)岁；根据使用托伐普坦治疗时间的早晚分为住院6 h内使用托伐普坦(治疗组，49例)，和住院48 h后使用托伐普坦(对照组，53例)。2组患者的年龄、性别、体重指数及共患疾病如高血压、糖尿病、心房颤动等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥65岁；(2)AHF的诊断标准符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]，AHF诊断至少包含以下2种临床体征：呼吸困难、端坐呼吸、肺部湿性啰音、下肢水肿或颈静脉扩张；(3)肾功能不全采用改良简化MDRD方程的估算的肾小球滤过率(eGFR)的评估公式[7]，肾功能不全被定义为eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2。排除标准：接受血液透析和腹膜透析的患者；低血容量；高钠血症(血清钠>145 mmol/L)；急性冠脉综合征及任何生命支持治疗的患者。

1.3 治疗方法 根据心力衰竭治疗指南，2组患者均进行了规范化治疗，包括使用袢利尿剂(呋塞米或者托拉塞米)、醛固酮受体拮抗剂螺内酯、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂等。使用托伐普坦的初始剂量通常为3.75 mg/d 或7.5 mg/d，由主管医生综合患者临床症状和生化指标增减利尿剂。

1.4 观察指标 主要终点是2组患者住院期间WRF的发生率、全因死亡率和住院时间。观察的次要终点是使用托伐普坦治疗1周后体重的变化以及使用托伐普坦的剂量。此外，还比较了2组患者使用托伐普坦治疗1周后的每日平均尿量、血压、血清钠、B型钠尿肽(BNP)、血肌酐(SCr)等。WRF被定义为SCr在初次检测的水平上增加超过26.5 μmol/L或SCr在初次检测的基线水平上增加超过25%[1]。

2 结果

2.1 研究人群基线资料 2组患者均使用袢利尿剂(呋塞米或者托拉塞米)，平均剂量是20～40 mg/d；将近一半的患者使用醛固酮受体拮抗剂螺内酯20 mg/d；78%的患者使用ACEI或者ARB药物。2组患者在心力衰竭的药物治疗方面差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组42例(85.71%)美国纽约心脏病学会(NYHA) Ⅲ、NYHA Ⅳ级，对照组39例(73.58%)NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ级，2组患者心功能差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 托伐普坦治疗1周后临床结果 2组患者均达到体重减轻、尿量增加的临床效果。与对照组比较，治疗组体重明显减轻[(3.31±1.80)kg，(2.46±1.92)kg，t=-2.302,P=0.023]，尿量明显增加[(2 965.00±1 022.00)mL/d，(2 428.20±1 078.00)mL/d，t=-2.576,P=0.012]，差异有统计学意义,见表1。2组患者血压、血清钠、 BNP、SCr等差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治疗1周后临床情况

2.3 使用托伐普坦治疗的主要临床终点 与对照组比较，治疗组WRF发生率显著减少[2例(4.08%)，14例(26.42%)，χ2=9.602,P=0.002];全因死亡率显著减少[4例(8.16%)，12例(22.64%)，χ2=4.035,P=0.045]。见表2。

表2 老年AHF合并CKD患者使用托伐普坦治疗主要临床终点

3 讨论

本研究结果表明，早期使用托伐普坦治疗可减少伴有慢性肾功能不全的老年AHF患者WRF的发生率，从而有效保护肾功能，降低全因死亡率。与有关研究结果一致[8-9]。虽然托伐普坦良好利尿作用的病理生理机制推测可能是由于泮利尿剂和托伐普坦在利尿机制上的不同。首先，研究表明泮利尿剂可出现时间依赖性的利尿剂抵抗[10]；长期服用泮利尿剂的患者，其有效性随着时间的延长而逐渐减弱；第二，泮利尿剂必须与血浆白蛋白结合并输送到肾脏近端小管以发挥利尿作用，老年AHF患者常见的低白蛋白血症可能导致泮利尿剂的利尿反应不良。第三，通过有机酸转运体主动转运泮利尿剂进入腔内是它们发挥作用所必需的，然而转运蛋白可被内源性有机阴离子所抑制。与呋塞米相比，托伐普坦通过抑制精氨酸加压素对血管升压素-2受体的激活，阻断V2受体介导的肾脏水重吸收，可能是肾功能受损的AHF患者服用托伐普坦后利尿反应改善的原因之一。

然而，一个需要进一步考虑的问题是，临床治疗老年心力衰竭患者困难可能与老年人特有的临床特征相关。以往的研究报道，老年患者更容易罹患慢性肾病、贫血、心房颤动和阻塞性肺病等[2]。此外，由于合并肾功能不全、认知功能障碍等导致的药物依从性不良，可能与指南推荐的β-受体拮抗剂、ACEI或ARB药物、他汀类药物用量不足有关[11]。这些因素可能增加患者住院死亡风险或延长住院时间。本研究发现，患者入院后早期使用托伐普坦，并与常规的泮利尿剂相结合，可以相对缩短患者住院时间。

本研究发现，老年AHF患者早期使用托伐普坦不会引起电解质异常、低血压，也不会增加WRF发生率，即使在合并慢性肾功能不全的情况下。在本研究中，WRF的发生率在研究组和对照组患者中分别为4.08%和26.42%。有研究[12]显示，在90岁高龄患者中使用托伐普坦是安全有效的。早期使用托伐普坦降低WRF发生率的可能原因：首先，在本研究中，使用低剂量(平均7.5 mg)和短时间(平均7 d)的托伐普坦可能对肾功能没有影响。先前的研究表明，较高剂量的泮利尿剂增加了利尿剂抵抗[9-11]。因此，早期联合托伐普坦和泮利尿剂意味着泮利尿剂的量不需要增加。其次，最近提出肾淤血是WRF发展的主要决定因素，并提出肾灌注受损理论[13]。在治疗急性心力衰竭的过程中，使静脉淤血尽快消除而不发生血管内脱水是预防WRF的关键。理想情况下，托伐普坦同时减少细胞外和细胞内液体，以排除游离水。因此，它在保持血管体积的同时去除游离水，通过减少血管内脱水和过度低血压的发生来最小化WRF的发展。

综上所述，早期使用托伐普坦治疗老年急性心力衰竭患者是安全有效的，即使在合并慢性肾功能不全的情况下，也能显著减少患者肾功能恶化发生率，降低全因死亡。