持续葡萄糖监测临床应用进展及未来前景

张丽娜，李田园，郭立新，潘琦

1.北京医院内分泌科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730;2.中国医学科学院北京协和医学院

2021年我国成年糖尿病人群接近1.41亿，患病率高达12.8%[1]。而国际糖尿病联盟统计数据提示中国每年因糖尿病死亡的人数接近140万[1]，为西太平洋地区之首。血糖监测无疑是糖尿病管理的核心内容之一，监测结果能反映糖尿病患者糖代谢紊乱程度，是制定合理降糖治疗方案，评价降糖治疗效果的重要依据[2]。随着科学技术的发展，血糖监测方法不断向快速、便捷、准确、微创及无创的方向发展。持续葡萄糖监测(CGM)技术更是血糖监测领域里程碑式的突破，它的出现多维度地改变了以往血糖监测模式，为临床和科研均带来了新的契机。本文重点分析国内外关于CGM的最新临床研究进展及相关指南的推荐，并浅谈目前存在的问题和未来发展方向。

1 血糖监测的种类及进展

目前临床常用的血糖监测方法有：毛细血管血糖监测、糖化血红蛋白(HbA1c)和持续葡萄糖监测等。毛细血管血糖监测包括患者自我血糖监测(SMBG)和医院内进行的即时检测(POCT)。这些血糖监测形式为糖尿病患者制定合理的治疗方案提供了可靠的依据。HbA1c反映了既往2～3个月的平均血糖水平，是各大指南中公认的血糖评价指标[3]。但传统的SMBG及HbA1c均存在着一定局限性。SMBG为点血糖，偶然性较大，不能反映血糖波动及变化趋势，受患者监测血糖的依从性影响，夜间/无症状低血糖则是SMBG的盲区，常常被遗漏。而HbA1c不能体现患者日内和日间血糖的波动情况，也不能及时反映患者治疗调整后短时间的血糖变化。

CGM的出现在一定程度上弥补了传统血糖监测方法的局限性。这种技术通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液葡萄糖浓度，系统由葡萄糖传感器、发射器、记录仪或显示器、传感器辅助植入装置和分析软件等部分组成。依据CGM显示特点可分为回顾性CGM、实时CGM和扫描式CGM。目前，中国市场上主要有9类CGM产品(表1)，其基本工作原理是组织间液葡萄糖渗透过半透膜与传感器探头上的葡萄糖氧化酶发生反应，从而产生葡萄糖酸和过氧化氢溶液，过氧化氢溶液分解生成与葡萄糖水平相应的电子，其电信号通过电极传输到发射器，经过算法处理后电信号转化为葡萄糖浓度，形成CGM监测数据。

表1 中国市场上主要持续葡萄糖监测的产品特点

与传统血糖监测相比，CGM可提供连续的血糖信息，可反映全天血糖波动趋势和特点，能发现与食物种类、运动类型、治疗方案、精神状态等因素相关的血糖变化特点；传统血糖监测所遗漏的餐后高血糖、隐匿的夜间低血糖、黎明现象也能得以体现。由CGM所产生的动态血糖图谱(AGP)使血糖监测信息变得更为简单、直观，使医师能更好地制定合理的个体化治疗方案，从而提高患者治疗依从性。同时可视化的AGP也是糖尿病患者健康教育的利器。《中国血糖监测临床应用指南(2021年版)》指出，CGM可成为传统血糖监测方法的有效补充[3]。

2 CGM评估血糖控制情况

CGM系统产生大量数据为糖尿病患者病情评估提供了极大便利，但如何从纷杂的数据中提取有效信息指导临床工作，如何使其标准化则成了业界关注的焦点。2017年2月，国际糖尿病先进技术与治疗大会(ATTD)成立了由临床专家、研究人员及糖尿病患者组成的CGM技术专家组，定义了CGM数据中14个核心指标[4]作为病情评估标准。2019年专家小组对以上指标进行简化，推荐了在临床实践中最有价值的10个核心指标，包括葡萄糖在目标范围内时间(TIR)、高血糖时间(TAR)、低血糖时间(TBR)等[5](表2)，以指导CGM在临床和科研工作中应用。TIR、TAR及TBR定义如下：TIR定义为24 h内葡萄糖在目标范围(成人非妊娠状态通常为3.9～10.0 mmol/L)的时间(用分钟表示)或其所占的百分比(用%表示)[5]；TAR是指24 h内葡萄糖高于目标范围(成人非妊娠状态通常为>10.0 mmol/L)的时间(用分钟表示)或其所占的百分比(用%表示)；TBR则定义为24 h内葡萄糖低于目标范围(成人非妊娠状态通常为<3.9 mmol/L)的时间(用分钟表示)或其所占的百分比(用%表示)。

表2 TIR国际共识推荐的CGM标准化报告核心参数

TIR作为新兴的血糖监测指标，近年来备受瞩目。一项系统性综述分析了18项关于TIR研究[6]发现TIR和HbA1c之间存在线性关系，TIR为70%与HbA1c为7%对应，TIR为50%与HbA1c为8%相对应，TIR每增加10%，HbA1c减少约0.8%。Beck等[7]对1型糖尿病(T1DM)人群中TIR与HbA1c的关系进行研究，结果显示TIR每增加10%则HbA1c减少约0.5%。同时目前研究表明TIR与糖尿病微血管并发症[8-10]、大血管并发症[11-12]，妊娠结局[13-14]以及全因死亡及心血管死亡显著相关。故《中国血糖监测临床应用指南(2021年版)》指出：TIR可作为评估血糖控制的有效指标。目前推荐大多数T1DM及2型糖尿病(T2DM)患者的TIR控制目标为>70%，同时应强调控制目标的个体化，不同糖尿病人群的TIR、TAR 及TBR 的推荐控制目标[5]，见表3。

表3 不同糖尿病人群的TIR目标

3 CGM的临床研究现况

目前循证学证据表明T1DM患者应用CGM可有效降低糖化血红蛋白，避免低血糖发生，TIR明显增加。尽管T2DM中应用CGM的证据稍显单薄，但目前研究已证实CGM所带来的临床收益。对于糖尿病患者CGM可以提高糖尿病患者及家属对于糖尿病治疗的满意度，并丰富了临床医师的经验。

近期JAMA发表了一系列关于CGM的研究，简单介绍如下：为了确定 CGM 对青少年和年轻的T1DM患者血糖控制的影响，2018年和2019年5月，Laffel等[15]对美国14家医疗机构HbA1c在7.5%到10.9%，年龄在14～24岁的153例T1DM患者进行为期26周的CGM或传统血糖监测的随机对照研究，研究提示：与标准血糖监测相比，CGM组高血糖/酮症(CGM组1例，BGM组4例)略有减少，26周内HbA1c由8.9%下降到8.5%，HbA1c下降优于BGM组。Pratley等[16]则对美国60岁以上的203例T1DM患者进行了6个月的CGM或传统血糖监测的随机对照研究，结果提示2组的血糖控制差异无统计学意义，但CGM组低血糖事件有小幅下降(CGM组1例，BGM组10例)，差异有统计学意义。

Martens等[17]以仅应用基础胰岛素的T2DM患者为研究对象，将患者2∶1随机分配到CGM(116例)或传统血糖监测(59例)组，8个月后CGM组糖化血红蛋白由基线9.1%降至8.0%，而BGM组则由9.0%降至8.4%，这提示CGM组HbA1c水平降低更为显著。CGM组及BGM组中TIR分别为 59%和43%(P<0.001)。Karter等[18]学者对应用胰岛素治疗的糖尿病患者进行回顾性研究探讨实时CGM的有效性。2014—2019年共41 753例糖尿病患者(T1DM为5 673例；T2DM为36 080例)参与了该研究，其中3 806例受试者接受了实时CGM干预，该组糖化血红蛋白由8.17%降至7.76%，低血糖事件由5%降至3%，糖化血红蛋白小于7%的比例明显升高，因低血糖导致的住院和急诊就诊次数明显减低。

越来越多的试验证明CGM可改善糖尿病患者的预后，降低HbA1c，增加TIR，并减少低血糖事件的发生。基于以上的数据，英国国家优化卫生与保健研究院(NICE)[19]推荐所有的T1DM患者接受CGM的监测。目前大多数研究的受试者集中在T1DM患者及使用胰岛素的糖尿病患者，而涉及口服降糖药患者的研究很少。但近期CGM的研究已将研究人群扩展到透析的糖尿病患者、儿童糖尿病患者及其他原因导致的糖尿病患者。还有学者应用CGM对糖尿病患者饮食及精神状况与血糖的关系进行评估。随着CGM临床研究数据的不断增多，临床试验的深度和广度进一步拓展，糖尿病患者的诊治和科研水平将不断地提高。

4 CGM的适用人群推荐

2022年版美国糖尿病学会(ADA)指南[20]扩大了CGM的具体适用人群，将CGM推荐给包括基础胰岛素在内的所有胰岛素治疗的成人。此外，新版ADA指南新增T2DM青少年患者纳入推荐,并扩大了在糖尿病儿童中使用CGM的建议;对于CGM在其他特殊人群中的应用，指南同样给出了推荐或讨论(表4)。

表4 2022年ADA指南关于CGM适用人群的推荐和讨论

《中国T2DM防治指南(2020年版)》[21]推荐CGM适用情况如下：(1)T1DM。(2)需要胰岛素强化治疗的T2DM患者。(3)在SMBG指导下使用降糖治疗的T2DM患者，仍出现下列情况之一，具体包括：①无法解释的严重低血糖或反复低血糖，无症状性低血糖、夜间低血糖；②无法解释的高血糖，特别是空腹高血糖；③血糖波动大；④出于对低血糖的恐惧，刻意保持高血糖状态的患者。(4)妊娠糖尿病(GDM)或糖尿病合并妊娠。(5)患者教育。

5 CGM的成本效益分析

卫生经济学领域中通常应用增量成本效益(ICER)来评估新干预措施成本/效益。ICER定义为一种干预措施相对于另一种干预措施增加的成本与相对增加效果的比值，一般用为每多获取一单位质量调整生命年(QALY)所需要增加的成本来表示。QALY是指干预后折算的剩余健康寿命年数。该指标受健康干预措施给患者带来的生存质量与生存时间两方面影响。若干预措施效果越好则其QALY值越高，该值是卫生经济学领域研究中的重要指标。

目前全球已发表了多篇关于CGM的成本效益的研究[22-27]，总的来说结合整个生命周期考虑,CGM具有较高的成本效益。Wan等[22]使用来自DIMOND实验的数据计算出ICER为每QALY 98 108美元，患者获得0.54 QALY。类似研究得到的结果基本一致。而大部分增量成本可归因于CGM成本(每年5 548美元)，而通过合理延长CGM设备使用时间以及随着CGM设备更新所致设备成本降低，我们有理由相信CGM的ICER将会进一步下降。

CGM的使用可以降低糖尿病患者的急性并发症发生率、延缓及减少微血管及大血管等慢性并发症的发生，从而延长患者的寿命，增加QALY。Gomez等[28]对应用多次胰岛素注射的T1DM患者进行研究，使用CGM组相对于自我血糖监测组第一次并发症发生的时间延迟1.74年，糖尿病微血管病变延迟4.5年，预期寿命增加3.51年，QALY增长值为3.81。加拿大的一项研究[26]展示了CGM在T1DM患者中低血糖方面的获益，应用CGM较自我血糖监测可使低血糖事件发生率降低50%～70%，QALY增加了3.35。Roze等[29]对使用胰岛素泵治疗的T1DM患者进行研究得到的结论与上述试验一致，CGM延长患者预期寿命1.03年，QALY增加0.76。对于T2DM患者应用CGM设备所带来的收益能否抵消应用CGM设备的支出仍需进一步分析，其成本效益尚需进一步探讨。国外数据表明T1DM患者使用CGM其效益高于成本，但我国尚缺乏这一方面的研究，但从医疗决策方面来说，CGM若能纳入医保，能为更多患者带来更全面的血糖监测，从而制定更为有效的诊疗方案。

6 CGM存在的问题及未来发展方向

虽然CGM应用有其独特优势，但目前临床实际应用仍不尽如人意。目前我国CGM技术尚不成熟，CGM普及率并不高；大部分地区仍未将CGM纳入医保报销范围，限制了CGM的应用范围。建议加强科研合作及新材料、新技术的开发，降低设备成本费用。如能增加对糖尿病管理的资金投入，将CGM纳入医保范围，降低患者使用CGM的门槛，则能惠及更多患者，有效地提高糖尿病患者血糖管理水平，建立新的糖尿病患者管理模式，对于改善糖尿病患者的预后及减少糖尿病患者远期的医疗负担可能有所裨益。此外，CGM的安装、使用较自测血糖仪操作更为复杂，CGM探头导致皮肤不良反应也有相关报道[30-31]，因此在CGM使用前应对患者及家属进行充分有效的培训，同时为长期使用CGM产生的问题建立及时有效的解决渠道。需要强调的是，在CGM使用期间，采用血糖仪自测血糖仍然具有重要意义，例如，在CGM提示低血糖，患者出现低血糖相关症状，或患者自身症状与CGM血糖监测值不匹配时，行毛细血管血糖检测能帮助我们确定血糖的情况以指导进一步的临床决策。

随着CGM技术不断地提高，目前已开发出葡萄糖监测和胰岛素输注的闭环系统装置，甚至已经出现整合软件的自动化医疗系统(人工胰腺)，可满足糖尿病患者自我管理的需要。最简单的“人工胰腺”闭环胰岛素系统拥有胰岛素自动释放功能，并通过“低葡萄糖暂停系统”和“预测性葡萄糖管理系统”指导胰岛素输注：即当CGM传感器监测的葡萄糖或CGM算法预测传感器监测的葡萄糖可能会低于指定阈值时暂停胰岛素泵输注[32]来实现“人工胰腺”的作用。未来葡萄糖监测和胰岛素输注的闭环系统将不断突破创新，其发展可能会借鉴前沿光学、纳米科学、信息技术等领域的新技术，性能更为优异，植入型葡萄糖传感器件的准确性更高，CGM设备体积更小、更便携，操作更为简单，与多种媒介互为交互，设备的性价比更佳。此外，可互操作的设备和数据管理平台也应为用户创建个性化闭环生态系统，提供更为灵活的服务。微创及非入侵式血糖监测方法的不断进步必将为患者带来更为舒适的血糖监测体验。不断进步的科技促进CGM设备逐步完善，进一步提高的CGM准确性、灵敏性和便捷性，帮助糖尿病患者获得更为精确的血糖监测和更好的治疗前景。