血清淀粉样蛋白A(SAA)、CA125、D- 二聚体水平变化对白血病预测价值研究

刘珂，秦玲，王娜，张艳芝，邓会阳，冯金彪

（河南科技大学第一附属医院，中国 洛阳471003）

随着饮食结构及环境的改变， 白血病的发病率呈现增高的趋势，且其病死率高，预后性较差。白血病细胞异常增加， 使正常造血受抑制并浸润其他器官组织是白血病的主要特征， 我国白血病发病率及死亡率相对较高[1]，将白血病按照受累的细胞分为淋巴（非）细胞白血病两种[2]。 根据白血病细胞的成熟度以及病情程度可分为两类：急性、慢性。 急性白血病病情发展快，病程短，细胞分化多被阻滞在早期；慢性白血病病程较长，细胞分化受阻在晚期，且其白血病成熟细胞居多。 我国白血病患者中急性较为常见，以急性髓系白血病为最，急性淋巴细胞、 慢性髓系白血病的发生率各占近20%。急性白血病常见分为两种：急性髓系（非淋巴细胞）/淋巴细胞白血病，成年人患者常发生于髓系白血病中， 急性早幼粒细胞白血病是其一种特殊病型；少儿患者常发生于淋巴细胞白血病中，常见发病于骨髓或淋巴组织中， 表现为未成熟淋巴细胞的异常增殖，其发病率与年龄呈正比[3]。 慢性白血病可分为慢性髓系白血病、 慢性淋巴细胞白血病及少见类型的白血病如毛细胞白血病、 幼淋巴细胞白血病等， 慢性淋巴细胞白血病以成熟B 淋巴细胞在外周血、 骨髓、 脾脏和淋巴结聚集为特征，主要发生在中老年人；慢性髓系白血病主要表现为血液中的白细胞、嗜酸性粒细胞增殖失控等，且几乎所有患者均有Ph 染色体[4]。 白血病发病一般表现为贫血、出血等，常见采用药物与化疗方式进行化疗，但其预后较差，复发率较高，应尽早发现， 因此及早识别与诊断对于白血病患者的治疗具有重要作用， 对于白血病的预测成为了预防白血病发展的重要研究目标。 SAA 在机体发生感染或损伤时，快速升高，是诊断病毒细菌感染的敏感指标[5]。 CA125 是上世纪80 年代发现的一种肿瘤糖蛋白抗原，目前主要用于卵巢恶性肿瘤诊断、疗效观察及复发预测等。 近年发现其在血液系统恶性肿瘤患者中有重要临床意义， 如淋巴瘤患者中血清CA125 水平增高，而且CA125 的水平与患者分期、治疗反应、预后有关[6]。 由于白血病常伴有出血等症状，而D-二聚体[7]对弥漫性血管内凝血具有较好的诊断作用， 在白血病中可能同样存在一定的诊断作用，因此，本文研究SAA、CA125、D-二聚体水平变化对白血病预测价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象和分组 收集2017 年2 至2020 年11 月急性白血病患者135 例，男62 人，女58 人，平均年龄（39.14±3.87）岁，其中急性髓细胞白血病(AML)51 例，按照疾病进展分为初治（23 例）、缓释（15 例）及复发（13 例）；急性淋巴细胞白血病(ALL)79 例，按照疾病进展分为初治（35 例）、缓释（26例）及复发（18 例），所有患者接受为期6 个月的随访。 同期收入我健康体检者30 名作为健康对照组，平均年龄（38.26±4.52）岁，其中男17 例，女13例。 研究得到医院伦理委员会批准并得到患者的同意。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：均经临床血象、骨髓象及细胞化学染色检查确诊的患者；知情并自愿参加的患者；年龄在20~50 岁之间。 排除标准：合并其他脏器疾病；合并其他出血性疾病；骨髓移植者；其他重大感染者。

1.3 检测SAA、CA125、D-二聚体在白血病患者不同阶段的表达 健康对照组及在初治、 治疗后缓释、 复发白血病患者空腹条件下抽取患者静脉血10 mL，离心5 min，1 325 r/min，后置于零下800 C冷柜中保存，采用酶联免疫法检测AML 及ALL 中SAA、CA125、D-二聚体表达。

1.4 统计学 所有实验数据均以平均值±标准偏差(SD) 表示。 统计分析软件为SPSS 20(SPSS，Inc.,Chicago IL USA)。 进行单因素方差分析（ANOVA）以评估实验组之间的差异。 Speaman 被应用于检测相关性分析。 P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SAA、CA125、D-二聚体在ALL 患者不同阶段的表达 SAA、CA125、D-二聚体在健康对照组中的水平均低于ALL 初治时（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚体表达水平在初治中的水平高于在缓释时（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚体表达水平在缓释中表达水平低于在复发时（P<0.05），见表1。

表1 各指标在ALL 患者不同阶段的表达（±s）

表1 各指标在ALL 患者不同阶段的表达（±s）

注：* 与健康对照组比较P<0.05，# 与初治时比较P<0.05，@ 与缓释时比较P<0.05。

预测指标 健康对照组初治ALL缓释 复发SAA（U/mL）CA125（U/mL）D- 二聚体（U/mL）76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 152.63±42.17*39.32±28.65*0.95±0.06*92.33±20.74*#15.82±9.07*#0.31±0.08*#273.24±113.62*#@60.74±2.41*#@1.27±0.06*#@

2.2 SAA、CA125、D-二聚体在AML 患者不同阶段的表达 SAA、CA125、D-二聚体在健康对照组患者中的水平均低于AML 患者初治时 （P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚体表达水平在初治中的水平高于在缓释时（P<0.05）；SAA、CA125、D-二聚体表达水平在缓释中表达水平低于在复发时（P<0.05），见表2。

表2 各指标在ALL 患者不同阶段的表达（±s）

表2 各指标在ALL 患者不同阶段的表达（±s）

注：* 与健康对照组比较P<0.05，# 与初治时比较P<0.05，@ 与缓释时比较P<0.05。

预测指标 健康对照组初治AML缓释 复发SAA（U/mL）CA125（U/mL）D- 二聚体（U/mL）76.24±26.31 11.22±2.17 0.15±0.06 105.26±27.56*15.11±6.54*1.87±0.12*89.33±25.74*#9.42±3.77*#0.42±0.05*#182.33±31.66*#@26.25±8.37*#@2.97±0.31*#@

2.3 SAA、CA125、D-二聚体ROC 曲线面积及灵敏度与特异度 SAA 指标ROC 曲线面积为0.896，灵敏度为98.26%、 特异度为92.07%，CA125 指标ROC 曲线面积为0.772，灵敏度为89.15%、特异度为76.53%，D-二聚体指标ROC 曲线面积为0.716，灵敏度为62.84%、特异度为62.71%，说明SAA、CA125、D-二聚体对白血病的诊断及预后均有一定的价值，且SAA 诊断效能更高。 见表3、图1。

图1 ROC 曲线面积及灵敏度与特异度对比

表3 SAA、CA125、D- 二聚体ROC曲线面积及灵敏度与特异度比较

2.4 各指标间的相关性分析 SAA 与CA125 呈正相关，相关系数为0.439（P<0.05）；SAA 与D-二聚体呈正相关，相关系数为0.596（P<0.05）；CA125 与D-二聚体呈正相关，相关系数为0.637（P<0.05），见图2。

图2 各指标间的相关性分析

3 结论

白血病主要表现为白血病细胞异常增殖，且分化成熟受到阻碍、凋亡能力削减。 我国近年来的发病人数较多，且有逐步上升的迹象，患者主要表现为感染、贫血和出血等[8]。 由于血液疾病较为难治，应及早发现、趁早治疗，因此，对于疾病的预测至关重要， 本文针对SAA、CA125、D-二聚体的水平变化研究其对白血病的预测价值。

根据本文研究显示，SAA、CA125、D-二聚体对白血病的诊断及预后均有一定的价值， 且SAA 诊断效能更高， 同时SAA、CA125、D-二聚体在白血病中的水平均呈上升状态， 且各指标间均呈正相关关系。SAA 是组织样蛋白A 的前体物质，是一种急性时相反应蛋白， 同时也是机体的炎性刺激因子，在感染性疾病中呈增高状态，且在早期的感染中灵敏性极高[9]；近年来，根据深入的研究SAA 的生物学/基因调控的功能以及其蛋白的结构发现，SAA 对感染性疾病等具有较好的预测能力及早期的诊断价值[10]。CA125 是一组高分子的糖蛋白，含24%的碳水化合物，定位于体腔上皮细胞中，产生后变消失，因CA125 常存在于细胞内，因细胞了解基底膜的作用，在正常情况下，CA125 不能释放入血液中， 因此在机体正常的情况下是不存在CA125 的表达或者表达及其微弱的， 当组织受到损伤，发生为恶性变化时，细胞合成的CA125 大量聚集在细胞的周边，使细胞膜极化丢失，从而转运出胞，受到浸润性肿瘤破坏的细胞间连接基膜，将CA125 释放至血液中[11]。CA125 主要由成人体腔或胸膜间皮细胞产生， 多因素分析显示白血病患者肝脾或淋巴结肿大、胸膜或腹膜受到浸犯时，可以引起CA125 释放入血，引起CA125 升高，提示血清CA125 水平一定程度上可反映ALL 侵袭性[12]。D-二聚体是由于血液中的纤维蛋白经过活化、水解，产生特异的降解产物[13]。血浆中D-二聚体水平增高表明机体存在高凝状态和继发性的纤维蛋白溶解亢进，可用来诊断早期弥漫性血管内凝血[14]。在本文中D-二聚体在白血病中水平升高， 这提示患者体内存在凝血活化过程或继发的纤溶亢进；经过治疗后水平下降， 表明患者体内的凝血和纤溶异常得到缓解；复发后表达提升，表明患者体内上述问题再次出现异常，D-二聚体的水平变化可一定程度上反映白血病病情的发展情况。 白血病患者出现凝血纤维功能异常使CA125 水平增加的表现主要有[15-19]：（1）白血病在接受化疗的治疗时或自身免疫系统功能紊乱，使促凝物质被释放，激活凝血纤溶系统；（2）细胞异常增殖，促使血管内皮细胞受损，使纤溶亢进，增加CA125 表达；（3）白血病细胞可使炎症因子增加， 减少纤溶系统抑制物的含量，促使纤溶亢进，提高CA125 的水平；（4）白血病患者往往合并继发性感染， 加重血管内皮损伤。 急性白血病可能使许多系统的正常生理功能发生紊乱，致使血液实验室检查出现异常，这些改变可发生在病程之中， 或为急性白血病本身所致，也有可能为化疗药物或伴有并发症所致。 越早发现肿瘤预测指标的异常， 并快速的进行确认及处理，对于肿瘤的治疗具有重要意义，且可延长患者的生命时长。 理想的肿瘤标志物应同时具有特异性和敏感性两个条件，SAA、CA125、D-二聚体在血液系统常见的其它恶性肿瘤如淋巴瘤[20-22]、或其它系统肿瘤[23-25]患者血清中的水平均呈现不同程度的增高。 本研究主要观察分析了急性白血病患者不同发病类型中这三种指标水平的变化， 并对SAA、CA125、D-二聚体的相关性进行了分析，发现三种指标呈正相关，SAA 联合CA125 的预测效果可能会更好。 杨方方[26]等结果提示CA125 在白血病中为高表达，与病情的发展成正相关。 魏鑫[27]等提示D-二聚体在白血病中水平较高，可作为病情发展疗效观察的指标。 郝青[28]等结果提示，SAA 在白血病中为高水平，其灵敏度为86.7%,对于白血病的诊断较好， 可作为白血病判定及预后的重要指标。 本文研究与上述研究者研究结果相似，但D-二聚体对于白血病预测的敏感度及在疾病中水平升高幅度均较SAA、CA125 小， 因此本文认为SAA 联合CA125 对白血病的预测效果更佳。

综上所述，SAA、CA125、D-二聚体对白血病的诊断及预后均有一定的价值， 且SAA 诊断效能更高。