2型糖尿病患者骨代谢与骨密度关系的研究现状

罗丽琨，孙丽

(陆军军医大学第一附属医院健康管理科，重庆 400038)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种慢性代谢性疾病，以高血糖为主要特征。T2DM不仅会对患者的糖、蛋白质及脂代谢造成影响，还会对患者的骨代谢造成一定程度影响。骨质疏松症(osteoporosis，OP)作为一种全身代谢性疾病，是T2DM的慢性并发症之一。OP会破坏骨微结构，使骨脆性增加，导致骨折发生风险升高，从而增加糖尿病患者的治疗难度[1]。研究发现，在同龄、同性别人群中，T2DM患者的骨质减少和OP的发生率均较高[2]。世界卫生组织提出，可将骨矿含量作为OP诊断的参考指标，而双能X线骨密度测量仪测得的骨密度值可在宏观上反映骨矿含量，是临床诊断OP的金标准[3]。但双能X线骨密度仪在诊断OP时也存在一定弊端，如适用人群局限、OP早期易误诊漏诊、机体照射损伤等[4]。因此，寻找一种有效诊断OP的方法尤为必要。由成骨细胞、破骨细胞分泌的骨代谢标志物在OP患者骨密度改变及骨折发生中均具有较高的预测价值[5]。虽然目前的研究已对糖尿病患者骨代谢指标与骨密度的关系进行多方面分析，但尚未形成系统的理论体系，不能全面揭示T2DM患者骨代谢指标与骨密度的关系。现就T2DM患者骨密度与骨代谢关系的研究现状予以综述。

1 T2DM合并OP的发病机制

T2DM合并OP的发病机制较复杂。Parle等[6]研究指出，T2DM患者骨折的发生风险较高，T2DM患者的主要临床特点为高血糖，长期高血糖可导致T2DM患者多系统改变，出现渗透性利尿，导致大量钙离子从尿液中流失，引起维生素D、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌异常，最终导致骨代谢异常；且高血糖可增加糖基化终末产物，导致骨有机代谢异常、破骨增加、成骨减少等，进而促使骨密度降低，增加OP的发生风险。Shah等[7]研究显示，T2DM患者存在绝对或相对的胰岛素缺乏，从而打破T2DM患者骨形成与骨吸收间的平衡，增加患者OP的发生率，表明T2DM患者骨密度与胰岛素缺乏有关。还有研究发现，体质指数与骨密度呈正相关，高体质指数者脂肪组织较多，可促使雌激素生成增加，刺激骨形成、增加骨骼应力，使骨吸收减少，从而延缓OP的发生[8]。微血管病变在T2DM患者中普遍存在，T2DM患者的骨组织出现微血管病变会对患者的血液循环造成一定影响，可导致毛细血管通透性和血管基膜厚度增加，引起骨营养障碍，从而对骨重建造成影响，促进OP的发展[9]。同时，糖尿病患者需要长期服用药物，双胍类药物可促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，并抑制成脂分化，导致骨髓中的脂肪细胞生成减少，以对抗OP[10]。由此可见，T2DM患者OP的发病机制复杂，可能涉及微血管病变、胰岛素、体质指数、高葡萄糖毒性、药物等因素，因此，寻找T2DM患者OP相关的生物学标志物，对治疗方案的制订和患者预后的改善均十分必要。

2 T2DM患者骨代谢标志物与骨密度关系的研究

双能X线骨密度仪测定的骨密度值可为T2DM合并OP患者的诊疗提供指导意见，但双能X线骨密度仪存在机体照射损伤、适用人群局限等问题，且在OP的发展过程中骨密度的改变较缓慢，因此其在临床诊断OP中存在一定局限[11]。血清骨代谢标志物的改变早于骨密度的改变，通过测定T2DM患者相关的骨代谢指标可早期提示患者骨转化水平及破骨细胞、成骨细胞的活性，因此通过骨代谢指标预测T2DM患者骨折的风险可能较独立的骨密度更有价值[12]。研究指出，T2DM患者的骨密度与多种骨代谢标志物均存在一定关系[13-14]。骨形成、骨吸收是骨代谢的主要标志物，其中骨吸收的标志物主要包括血清骨钙素、Ⅰ型胶原氨基端延长肽(propeptide of typeⅠprocollagen，PINP)等，骨形成的标志物主要包括PTH、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]等，均可反映破骨细胞、成骨细胞活性及骨代谢转换水平。但目前关于T2DM患者骨代谢标志物与骨密度关系的研究尚不成熟，仍需未来进一步研究验证。

2.1PINP与骨密度的关系 作为成骨细胞合成和释放的前胶原纤维的细胞外分解产物，PINP可反映Ⅰ型胶原合成速度和骨转换水平，而作为人体内最丰富的胶原类型，Ⅰ型胶原同时也是骨矿化中唯一的胶原类型[15]。PINP水平升高与T2DM患者近期新骨合成速度加快密切相关，是新骨形成的敏感性、特异性指标[16]。因此，T2DM患者血清PINP水平异常可能与骨密度有关，血清PINP水平异常提示T2DM患者骨密度异常。目前，临床研究已证实，血清PINP水平在老年骨质疏松性骨折患者中呈高表达，且与骨密度呈负相关，因此检测血清PINP水平对预测骨质疏松性骨折风险具有重要价值[17]。程力等[18]研究发现，绝经后的T2DM合并OP患者PINP水平与股骨颈密度呈显著负相关，血清PINP水平升高可增加T2DM患者OP的发生风险。曹成红[19]研究显示，PINP与绝经期女性OP病情进展相关，可将血清PINP水平作为绝经期OP患者的辅助诊断指标。应蓉等[20]研究发现，绝经后的T2DM患者骨质被破坏，同时机体继发性骨形成还可导致PINP水平随着骨量减少而升高，因此血清PINP水平有助于预测T2DM患者OP的发生风险。由此可见，T2DM患者血清PINP水平异常与OP有关，早期测定T2DM患者血清PINP水平有助于预防OP的发生。

2.2PTH与骨密度的关系 PTH由甲状旁腺细胞分泌，高水平的PTH可将骨与骨间的骨液钙离子转运至血液，增加细胞膜对钙离子的通透性，促使骨液中的钙离子进入细胞，从而增强骨细胞膜上的钙泵活性，将钙离子转运至细胞外液[21]。PTH还可增加骨细胞数量，促进骨细胞释放骨生长因子，进而促进骨形成；PTH也可通过促进破骨细胞形成、增强现有破骨细胞的溶骨作用维持血钙水平[22]。因此，血清PTH水平可反映T2DM患者破骨细胞的活性，鉴别OP类型。俞颖[23]研究指出，PTH可调节机体钙、磷水平，促进绝经后T2DM肾病患者胸腔PTH分泌增加，同时减少肾小管对磷的重吸收，导致尿磷水平升高，从而增加肾小管对钙的吸收，导致患者骨密度降低。陈洁等[24]研究发现，PTH的改变先于骨密度T值，且PTH与骨密度呈负相关，可作为骨矿代谢紊乱的有效指标。许海琦等[25]研究显示，T2DM患者血清PTH水平与全髋骨密度、股骨颈骨密度、L2～4骨密度呈显著负相关，即T2DM患者的骨密度越低，血清PTH水平越高。还有研究指出，高水平的PTH可降低或抵消双膦酸盐类药物对骨骼肌的保护作用[26]。以上研究均提示，PTH水平与T2DM患者的骨密度密切相关，而T2DM患者的骨密度降低可能与血清PTH水平代偿性或继发性升高有关。

2.3骨钙素与骨密度的关系 骨钙素是由成牙质细胞、骨细胞合成的特异性非胶原骨基质蛋白。在血液循环中，一部分骨钙素经破骨细胞骨吸收后释放进入血循环，另一部分骨钙素在骨形成时被释放进入血循环[27]。骨钙素与钙具有高度亲和力，其分子式呈α螺旋构象，分子中的γ-谷氨酸残基被羧化酶羧化，可促进羟基磷灰石的吸收和骨矿化，导致骨密度改变[28]。有研究认为，骨钙素受年龄、骨更新频率变化的影响，且骨更新频率越快，血清骨钙素值越高，表明T2DM患者血清骨钙素水平与骨密度有关，T2DM患者的骨密度越低，血清骨钙素水平也越低[13]。鲁志科和孙榕[29]研究指出，骨钙素大部分沉积于骨基质中，小部分进入血液循环，当骨基质降解时，其中的骨钙素会进入血液循环。因此，血液中的骨钙素水平可作为反映骨代谢状况及成骨细胞活性的敏感性、特异性指标。韦丽红和张劼[30]研究显示，中老年T2DM患者的血清骨钙素水平可反映成骨细胞活性和骨更新状况，且血清骨钙素水平与中老年T2DM患者的骨量有关。朱慧静等[31]研究发现，作为一种由成骨细胞分泌的非胶原蛋白，血清骨钙素水平在破骨细胞骨吸收时会升高。以上研究表明，T2DM患者血清骨钙素水平与骨密度密切相关，骨钙素水平不仅可反映骨形成状态，更代表骨转化水平的综合状态。研究指出，OP患者骨钙素水平显著低于正常对照者[32]。但目前关于骨钙素与骨密度关系的研究多为小样本、回顾性研究，可能会对最终结果造成一定影响，因此未来还需进行前瞻性、大样本研究验证骨钙素与骨密度的关系。

2.425-(OH)D与骨密度的关系 25-(OH)D是维生素D在体内的贮存和转运形式，可调节血钙、血磷水平，参与细胞分化增殖、生长发育及凋亡等，尤其与骨代谢密切相关[33]。有研究指出，维生素D可刺激成骨细胞成熟、上调矿化相关因素的表达、增强成骨细胞的矿化能力，同时还可减弱破骨细胞的活性[34]。另据报道，生理剂量的25-(OH)D可促进骨基质形成以及骨细胞增殖、分化，过量的25-(OH)D则可激活破骨细胞，诱导骨吸收[35]。以上研究表明，T2DM患者血清25-(OH)D水平异常与骨密度相关，且血清25-(OH)D水平异常提示T2DM患者骨密度异常。25-(OH)D可维持血清钙、磷水平稳定，血钙水平升高可诱导甲状腺C细胞分泌降钙素，而血钙水平降低可诱导PTH分泌并释放至骨细胞[36]。朱富强等[37]研究发现，超过90%的老年女性骨折患者存在骨密度降低，且血清25-(OH)D水平与OP程度密切相关。王贺等[38]研究指出，T2DM合并OP患者血清25-(OH)D水平降低可能与患者的骨密度下降有关，早期测定患者血清25-(OH)D水平，对T2DM合并OP患者自身疾病的诊治有一定积极作用。总之，T2DM患者血清25-(OH)D水平与骨密度相关，而日照时长、个人因素及身体状况等也会在一定程度上影响患者25-(OH)D水平，因此临床检测25-(OH)D水平可以为相关疾病的治疗提供参考。

2.5β胶原降解产物(beta collagen degradation pro-ducts，β-CTX)与骨密度的关系 β-CTX是Ⅰ型胶原C端肽的降解产物，具有较高的灵敏度和特异度，在骨转移和骨吸收中均具有重要作用，同时对骨代谢疾病的诊疗也具有重要的评估价值[39]。王玉珏等[40]研究指出，β-CTX水平升高与绝经后女性骨质流失增加、骨吸收程度密切相关，表明血清β-CTX水平可能与骨密度存在一定关系。王福斌和陈剑明[41]研究认为，OP患者β-CTX水平越高，骨量丢失越严重，β-CTX水平短期内异常升高或出现显著变化均提示骨质疏松性骨折的发生风险显著增加。孔瑞娜等[42]应用唑来膦酸注射液联合骨化三醇治疗119例女性OP患者，治疗后患者血清β-CTX水平均显著降低。翁晓春等[43]研究显示，与骨量减少及骨量正常患者相比，OP患者血清β-CTX水平显著升高；研究还指出，T2DM合并OP患者骨吸收活跃、骨形成降低均与血清β-CTX水平呈负相关。以上述研究从不同方面证实了血清β-CTX水平与T2DM患者骨密度的关系，并提示血清β-CTX水平异常升高可增加T2DM患者OP的发生风险。因此，检测骨代谢标志物β-CTX水平可了解T2DM合并OP患者的骨密度、判断患者病情，从而指导临床诊疗方案的制订，改善患者预后。但目前的研究仍存在较大局限性，未来还需开展大样本、高质量的研究以明确T2DM患者骨密度与血清β-CTX水平的关系，为患者的治疗提供帮助。

3 小 结

T2DM是一种全身慢性代谢性疾病，由于患者体内代谢变化而导致骨密度降低，引起骨组织结构改变，从而诱发OP，不利于患者疾病的治疗。骨代谢相关指标与T2DM患者的骨密度相关，临床可通过检测T2DM患者的骨代谢指标，了解患者骨密度，从而实施针对性干预措施，预防OP的发生。但目前的研究多为小样本研究，且研究结论也尚未统一。因此，未来应持续开展大样本、高质量的骨代谢指标与T2DM患者骨密度的相关研究，进一步系统评价骨代谢指标与T2DM患者骨密度的关系，为临床诊疗提供可靠依据。