抑郁症相关发病机制研究进展

尹一淑，刘军莲，王佳平，朱元兵，李勇枝，卢卫红

(1.哈尔滨工业大学化工与化学学院，哈尔滨 150000； 2.极端环境营养分子合成转化与分离技术国家地方 联合实验室，哈尔滨 150000； 3.中国航天员科研训练中心，北京 100089)

抑郁症是一种常见的慢性严重性精神疾病，主要特征为持续性的心境低落、睡眠障碍、食欲紊乱、社交恐惧等。据世界卫生组织统计，全世界有超过3亿抑郁症患者，且全球每年有近80万人因抑郁症自杀身亡[1]。抑郁症占全球非致命性疾病总负担的10%，并在全球范围内造成的残疾损失年数超过其他疾病[2]。因此，抑郁症给人类的身体健康和财产均造成极大损失。针对抑郁症开展了大量深入研究，但仍然无法找到其确切的发病机制。抑郁症并非简单的功能性精神障碍，而是一种涉及遗传、心理、生物化学和社会环境等因素的疾病[3-4]，基于此也形成了从不同角度阐述抑郁症病机的假说，如单胺类神经递质假说(认为抑郁症与5-羟色胺等神经递质缺失有关)、神经可塑性假说(主张神经可塑性失调最终引发抑郁症)等。各假说切入点不同，致病机制也不尽相同，但都为阐述抑郁症病机提供了可能性。现就现有的主流抑郁症发病机制假说、产生原因及具体机制进行简单阐述，以期为早期识别、预防以及开发新的治疗方法提供参考。

1 单胺类神经递质及其受体假说

1.1单胺类神经递质假说 单胺类神经递质是一类主要在大脑和肾上腺分泌的神经递质，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等，它们在大脑发育、情绪调节、应激反应等方面发挥核心作用。20世纪50年代，研究人员发现使用降压药利血平会导致少部分患者发生重度抑郁，而肺结核的治疗药物异烟肼能够明显改善抑郁情绪，其原因可能是利血平会耗竭脑内单胺类神经递质，而异烟肼是单胺氧化酶抑制剂，能够提升5-羟色胺和去甲肾上腺素的系统功能[5]。基于此，1965年Coppen等[6]提出，中枢神经系统中5-羟色胺含量减少会导致抑郁症的发生；随后，Schildkraut等[7]首次提出单胺类神经递质假说，假说认为大脑中单胺类神经递质水平的下降会导致抑郁症发生。目前大部分抗抑郁药包括单胺类氧化酶抑制剂、三环类及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等均是据此假说衍生而成[8]。但这一假说具有很大的局限性，如无法解释为什么患者服药数分钟后即可升高脑内单胺类神经递质的水平，而抗抑郁效果却要在几周之后才能显现，且此类抗抑郁药只对60%～70%的患者有效[9]。

1.2单胺类神经递质受体假说 抑郁症的发病机制远比单胺类假说更加复杂。研究发现，5-羟色胺受体在海马中的表达下降以及去甲肾上腺素能神经元突触前β2受体下调均与抑郁症的发生密切相关[10]。据此有学者提出受体假说，即单胺类神经递质受体(5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受体等)的数量和敏感性改变会使神经传递功能受到影响，从而引发抑郁症[10]。由于单胺类神经递质假说是最先被提出的，且是目前大部分抗抑郁药的理论依据，因此该假说依旧占据重要地位。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失常假说

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴是由下丘脑、垂体、肾上腺及下游相应靶器官构成，是人体神经内分泌免疫网络的调节枢纽，具有维持内环境稳态的重要作用[11]。当人体受到外界压力(如工作竞争、升学压力、亲人离世)时，作为应激反应主要调控系统的HPA轴就会被激活，其中促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)的分泌增加[12]，过量的GCs受到刺激后会发出负反馈指令，抑制HPA轴的活性，从而维持机体激素水平稳态。若机体长期受到持续性应激，GCs会始终处于较高水平，导致GCs受体脱敏，进一步刺激HPA轴，最终导致GCs与其受体间的负反馈调节出现障碍，HPA轴功能持续亢进，形成恶性循环，最终引发抑郁症[13]。另外，若人体内5-羟色胺、乙酰胆碱等神经递质分泌减少，HPA轴功能也将下降，导致抑郁、暴力冲动等症状出现[11]。因此，HPA轴功能亢进不仅是抑郁症患者的突出特征，也是抑郁症发病进展的关键因素之一[14]。

3 神经可塑性与神经营养因子假说

3.1神经可塑性假说 神经可塑性假说的提出是抑郁症病因学研究中最具突破性的进展之一，该假说认为神经可塑性失调与抑郁症有着必然的联系，主要通过改变海马结构、神经元再生减少或凋亡增加、信号转导通路障碍以及突触可塑性受损等导致抑郁症的发生[15]。大量研究证实，抑郁症患者大脑海马体积较正常人明显缩小[16]，且萎缩程度与抑郁症持续时间及严重程度成正比[17]，而接受抗抑郁治疗患者的海马萎缩程度明显改善[18]。其中，海马体积缩小可能由海马神经元过度凋亡、再生困难以及突触可塑性降低造成[19]。另外，当HPA轴处于亢进状态时，高水平的GCs也会对海马组织造成损伤，引发海马神经元锥体细胞发生退行性改变，导致海马体积缩小，突触可塑性降低[20]。突触可塑性降低可能最终导致神经环路受损，从而引发抑郁症，同时可能导致意识及认知功能障碍[21]，推测这可能是抑郁症患者常出现记忆障碍的原因之一。因此，神经可塑性的失调被认为是抑郁症发生的关键环节。

3.2神经营养因子假说 与神经可塑性假说密不可分的神经营养因子假说认为，神经营养因子特别是脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达和功能下调易导致情绪抑郁，从而引发抑郁症[22]。BDNF是中枢神经系统中重要的神经营养因子，在神经元生长与存活过程中必不可少[23]。研究发现，自杀的抑郁症患者大脑海马内BDNF水平较正常水平显著下降，而接受过抗抑郁治疗的自杀患者脑区内BDNF的表达量显著高于未接受过治疗者[24]。Duman和Monteggia[25]的研究也证实，抑郁症会导致海马、前额叶以及杏仁核等脑边缘区的神经元萎缩和丢失，并引起BDNF表达下降；而使用抗抑郁药物会促进成年海马神经发生以及BDNF表达增加。以上研究提示，BDNF可能通过调控神经元的生长、分化、损伤、凋亡以及调节神经内分泌网络发挥抗抑郁作用。因此，BDNF也是目前研究抑郁症病机的重要靶点之一。

4 细胞分子机制假说

神经元与抑郁症的发病和治疗密切相关，因此越来越多的研究将焦点聚集在神经元级联信号通路上。研究发现，抑郁症患者在神经元信号转导分子水平存在异常，提示信号转导过程可能在抑郁症发病过程中扮演重要角色[26]。

4.1磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路是介导多种生长因子促存活的重要通路，是治疗抑郁症的重要级联通路，其上下游的关键靶标BDNF、糖原合成酶激酶-3β以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白均与抑郁症密切相关[27]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路可能通过促进上游BDNF释放、抑制海马神经元凋亡等影响抑郁症发病[27]。

4.2胞外信号调节激酶信号通路 胞外信号调节激酶信号通路是神经细胞生长、增殖、分化和存活的关键调节通路，并在学习、记忆等方面发挥作用[28]。研究表明，胞外信号调节激酶信号通路可能通过抗神经元凋亡、促进BDNF释放以及增强突触可塑性延缓抑郁症发展[29]。

信号通路之间关系错综复杂，但目前关于这方面的深入研究较少，根据以往研究推测，细胞分子机制假说与神经可塑性假说密切相关且互相影响。

5 炎症与细胞因子假说

炎症假说最早由Maes等[30]提出。该学者发现，重症抑郁症患者的机体大多处于炎症状态，因此推测抑郁症的发病可能与机体的炎症状态有关[30]。炎症假说认为，当机体处于炎症状态时，促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β)分泌增加，而抗炎性细胞因子水平降低，导致免疫系统被过度激活，进而引起神经内分泌以及免疫系统功能紊乱，炎症出现，最终引发抑郁症[10]。临床研究也发现，抑郁症患者常伴有免疫系统失常，外周细胞免疫功能受损等症状[31]，且体内白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子水平较正常人明显升高[32]。促炎性细胞因子在抑郁症的发病中具有重要作用，现已证实促炎性细胞因子主要通过影响单胺类神经递质、HPA轴以及减少BDNF而引发抑郁症[33]。目前，促炎性细胞因子水平的升高亦成为判断抑郁症发病的标志物之一[34]。通过抗炎途径寻找抑郁症的生物标志物与治疗靶点也成为一种新的研究策略[35]。综上所述，抑郁症不单与神经系统相关，也与免疫系统、内分泌系统密切相关，抑郁症可能是多系统、多因素共同作用的结果。

6 兴奋性氨基酸假说

兴奋性氨基酸系统可能参与了抑郁症的发病进程，尤其是代谢型谷氨酸受体系统与γ-氨基丁酸受体系统[36]。谷氨酸是中枢神经系统重要的兴奋性氨基酸，也是海马中重要的神经递质[37]。研究显示，抑郁症患者血浆中代谢型谷氨酸水平显著升高，脑脊液中代谢型谷氨酸水平也明显升高[38]。致病机制可能是代谢型谷氨酸水平过高激活了位于神经元细胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受体，从而导致钙离子通道开放，大量钙离子内流，细胞内钙超载，造成神经元变性甚至死亡[39]。γ-氨基丁酸是神经组织中重要的抑制性神经递质，研究表明，γ-氨基丁酸功能改变对潜在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁症等)起主导作用[40]，且抑郁症患者的脑脊液和血浆γ-氨基丁酸水平均下降[41]。提示兴奋性氨基酸系统在抑郁症病程中扮演重要角色，且可能与兴奋性神经递质与抑制性神经递质间的平衡有关。

7 肠道菌群失调假说

肠道菌群是寄生在人体肠道内全部微生物的总称，它们与人体互利共生，对维持机体健康至关重要。研究发现，肠道菌群变化可能导致抑郁症的发生[42]，如抑郁症患者肠道菌群与健康人群的肠道菌群存在显著差异，抑郁症患者肠道菌群的多样性和丰度均有明显下降[43]。此外，将抑郁症患者的粪便菌群与健康人群的粪便菌群分别移植给无菌小鼠发现，移植抑郁症患者粪便菌群的无菌小鼠表现出明显的抑郁症状，而移植健康人群粪便菌群的无菌小鼠并未发生明显变化[43]。以上研究提示，肠道菌群失调与抑郁症发病存在一定的相关性，且肠道菌群可能通过“肠-脑轴”与中枢神经系统进行复杂的双向调节。肠道菌群引发抑郁症的机制可能与介导炎症发生、激活HPA轴以及调控神经递质有关，其中肠道菌群失调将引起机体免疫功能失调，进而导致炎症反应、HPA轴亢进以及5-羟色胺水平下降。然而究竟是抑郁症的发生引起肠道菌群变化还是肠道菌群变化导致抑郁症的发生尚无定论，还需进一步探究。

8 社会环境与遗传因素

目前，环境因素与遗传因素是公认的抑郁症两大病因。当人处于负面的社会环境(工作升学压力大、家庭矛盾、环境恶劣等)时，心理会产生一定程度的应激反应。长期处于此类应激环境中会大大提高抑郁症的患病风险。另外研究表明，在发育过程中受到创伤性事件也会增加成年后精神类疾病的患病风险，尤其是在幼年或青少年时期遭受负面压力事件会显著增加抑郁症的患病风险，如父母离开(死亡或离婚等)或母爱缺失均与成年期重症抑郁症的发生紧密相关[44]。遗传流行病学研究显示，抑郁症具有较为显著的遗传效应，遗传率为31%～42%[45]。据统计，抑郁症亲属的抑郁症患病率高于正常人群，且血缘关系越近，发病率越高[46]。遗传方式可能是单基因常染色体显性遗传，也可能是多基因共同作用的结果[47]。有研究发现，5-羟色胺转运体基因、多巴胺受体基因、BDNF基因等的表达失调与抑郁症密切相关[48]。现代医学则认为，抑郁症的发病是由于遗传易感性与环境刺激的交互作用以及其他诸多因素的相互影响、相互促进[49]。

9 结 语

抑郁症的发病机制错综复杂，病因至今尚无定论。虽然研究界已经从不同的角度阐述了抑郁症的可能发病机制，但即使是最经典的“单胺假说”也无法解释全部的抑郁症发病原因。随着研究的深入，人们已经认识到抑郁症是由遗传环境、神经内分泌、免疫炎症、肠道菌群等因素构成的巨大网络共同作用的结果，然而每种致病因素在发病过程中所占据的地位及机制亟待进一步阐明。目前可以明确的是，抑郁状态下大脑的特定脑区(如海马)会发生结构改变，近年的研究也开始向神经可塑性方向深入。神经可塑性又与神经营养因子BDNF的表达、GCs的水平以及炎症反应相关联。因此，探究抑郁症病因一定要具有整体观，了解这些因素的综合作用也许能够为抑郁症的病因探索提供新思路。