LSTM-GRU模型对1型糖尿病和2型糖尿病患者低血糖的预警价值

彭秀丽，王延年，李全忠

(1.河南大学人民医院/河南省人民医院 内分泌科，河南 郑州 450003；2.郑州大学 信息工程学院，河南 郑州 450001)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种自身不能产生足够的胰岛素导致血糖升高为特征的慢性代谢性疾病，可导致各种急慢性并发症。近年来，DM的患病率逐渐上升，严重危害多数患者的身心健康，成为影响居民健康的公共卫生问题之一[1]。低血糖往往发生在DM患者接受强化胰岛素或胰岛素促泌剂等降糖药物治疗的过程中[2]。长期反复的低血糖发作会诱发DM患者的身体反调节系统受损，导致患者在无意识状态下再次发生低血糖，严重降低了患者的生活质量[3]。低血糖事件的发作往往难以被发现，导致其存在治疗滞后的问题。因此，建立血糖预测及低血糖预警模型，提前采取措施避免低血糖事件的发生已经是亟待解决的问题之一。基于团队既往提出的长短期记忆网络与门循环单元(long short term memory-gated recurrent unit，LSTM-GRU)模型[4]具有高精度、运行速度快的特点，本研究进一步分析该模型在1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者中对低血糖预警的价值，为医生和DM患者提前采取措施避免低血糖事件的发生提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 数据采集回顾性分析2015年7月至2017年3月于河南省人民医院内分泌科住院期间曾发生低血糖事件的50例DM患者的临床资料，其中T1DM患者18例，T2DM患者32例。T1DM患者中有男8例，女10例，年龄为 28(25～29)岁。T2DM患者中有男20例，女12例，年龄为52(47～54)岁。患者均佩戴动态血糖监测仪(continuous glucose monitoring system，CGMS)，连续采集72 h的血糖数据。CGMS是通过助针器将金属感受器送到人体的组织间隙，24 h不间断地测定组织间隙葡萄糖浓度，每5 min记录1个平均血糖数值储存起来，连续监测72 h得到865个血糖值。

1.2 处理方法

1.2.1建立LSTM-GRU模型 原始血糖数据具有非平稳性、非线性的特点，因此需要对其进行预处理。首先，运用小波变换[5]处理原始的连续血糖数据曲线，去除高频信号，保留低频信号，通过一维重构函数重构去噪后的连续血糖数据曲线。其次，对低频信号进行差分及归一化[6]处理。最后，以实测血糖数据的前515个血糖值为LSTM-GRU模型的训练集，后350个血糖值为LSTM-GRU模型测试集，动态预测血糖。将预测序列横向延伸，得到该模型15、30、45、60 min的血糖预测数据。

1.2.2模型评价指标 以不同时刻的血糖预测值与实测值的均方根误差(root mean square error，RMSE)、平均绝对百分误差(mean absolute percentage error，MAPE)和克拉克(Clarke)误差网格分析法[7]来评价模型的预测准确度。对RMSE进行统计分析，比较T1DM与T2DM患者的预测性能有无差异，公式如下：

1.2.3低血糖预警分析 当血糖<3.9 mmol·L-1被认为发生低血糖[8]。CGMS的测量值存在时间上的延迟，因此将低血糖事件定义为连续2个或以上时间点的血糖低于3.9 mmol·L-1。当某时刻预测血糖值<3.9 mmol·L-1时，触发早期低血糖警报，若该时刻的实测值<3.9 mmol·L-1称为真阳性(true positive，TP)。若实测值>3.9 mmol·L-1称为假阳性(false positive，FP)，即虚警。某时刻预测血糖值不触发血糖警报时，若该时刻的实测值<3.9 mmol·L-1称为假阴性(false negative，FN)，即漏警，若实测值>3.9 mmol·L-1则为真阴性(true negative，TN)。灵敏度指的是正确预测到低血糖事件占样本中所有低血糖事件的百分比，即灵敏度为TP占TP与FN之和的百分比。特异度指的是准确预测到非低血糖与真实非低血糖测量值数目之比，即特异度为TN占TN与FP之和的百分比。准确度指预测正确的样本数占总样本数的比率，即准确度为TP与TN之和占TP、FP、FN、TN之和的百分比。通过灵敏度、特异度和准确度等指标评价该模型的低血糖预警效果，并进一步分析其在T1DM与T2DM患者中的低血糖预警的差异。

2 结果

2.1 预测性能评价在所有预测时长，LSTM-GRU模型对T1DM与T2DM患者的预测性能比较，差异无统计学意义(P>0.05)。LSTM-GRU模型在15 min的预测效果最佳，随着预测时间的延长，预测性能逐渐降低，30～60 min内的预测性能变化不明显。见表1。以患者甲为例，其提前60 min预测结果如图1所示。以60 min为例，T1DM和T2DM患者的Clarke误差网格分析如图2所示，结果表明，T1DM患者落在a+b区的占比为99.92%，T2DM患者落在a+b区的占比为99.97%，均满足ISO 15197—2013标准[7]，99%的值落在a+b区域内。

表1 所有DM患者不同时域的预测误差

图1 患者甲提前60 min低血糖预测及预警图

2.2 低血糖预警分析所有DM患者的低血糖预警结果如表2所示。T1DM患者在15、30、45 min的低血糖预警灵敏度变化不明显，而在60 min的低血糖预警灵敏度明显降低；T2DM患者在15 min和30 min的低血糖预警灵敏度逐渐降低，但在45、60 min的低血糖预警灵敏度变化不明显。无论是T1DM或T2DM患者，均满足在15 min的低血糖预警效果最好，随着预警时间的延长，模型的低血糖预警性能缓慢降低。同一时间下，虽然T2DM患者预警的准确度高于T1DM患者，但灵敏度低于T1DM患者。患者甲低血糖预警效果如图1所示。无论在哪个预测时长下，T1DM和T2DM患者的低血糖预警效果比较，差异有统计学意义(P<0.05)。T1DM患者的低血糖预警灵敏度优于T2DM患者。

表2 所有DM患者低血糖预警效果(%)

3 讨论

低血糖的发生多为医源性因素所致[9]。在DM患者中，低血糖常见的诱因为胰岛素或降糖药物使用不当、饮食习惯改变、运动水平改变和DM病程长等[10]。在患有T1DM的人群中，约20%的患者估计有低血糖意识受损，32%的患者在前1 a经历过严重低血糖事件[11-12]。在T2DM患者中，接受胰岛素或胰岛素促泌剂等药物治疗的DM患者发生低血糖的占比相对较高[13]。低血糖的发生是多数胰岛素依赖型DM患者(包括T1DM和晚期T2DM患者)实现充分血糖控制的主要障碍[14]。低血糖会导致机体肾上腺素和糖皮质激素等升糖激素分泌增加，造成血糖波动，进一步加重DM患者的病情。长期反复严重的低血糖发作可导致中枢神经系统不可逆的损害，甚至发生低血糖昏迷，严重危及DM患者的生命。因此，预测血糖并及时进行低血糖预警对提高DM患者的生活质量和改善预后至关重要。

随着机器学习算法的发展，较多研究开始运用建立机器学习模型去预测血糖及低血糖预警[15-19]。Wang等[20]提出了1种通过贝叶斯推理融合各种葡萄糖-胰岛素模型来预测低血糖发作的血糖数据，采集12例T1DM患者夜间血糖数据，得到其低血糖预警的准确度为95.97%，精确率为91.77%，召回率为95.60%。虽然该模型的预警准确度尚可，但涉及到生理建模过程，操作繁琐。因此，本研究分析LSTM-GRU模型对T1DM和T2DM患者的低血糖预警效果并比较其预警差异。相比于生理血糖预测模型，LSTM-GRU模型不仅建模简单，而且低血糖预警的性能较高。

LSTM-GRU模型采用深度学习框架Keras中的Sequential模型，利用add函数添加单层LSTM和单层GRU，最后通过全连接层(dense层)连接隐藏层与输出层，对实测血糖数据采用小波变换去噪及预处理后动态预测血糖。这不仅提高了模型血糖预测及低血糖预警的精确度，而且延长了预测时长。LSTM-GRU模型在延伸至60 min时长下对血糖的预测精度仍符合ISO 15197—2013标准[7]。LSTM-GRU模型对T1DM和T2DM患者的预测精度无明显差异。在血糖预测的基础上，该模型也能有效地对T1DM和T2DM患者进行低血糖预警。虽然LSTM-GRU模型对T1DM患者预警的特异度和准确度不及T2DM患者，但对T1DM患者低血糖预警的灵敏度优于T2DM患者。这可能是因为T1DM患者更容易发生低血糖，血糖波动较大，造成T1DM患者的预警准确度低于T2DM患者，但对低血糖预警的灵敏度远高于T2DM患者。首先，胰岛β细胞分泌的胰岛素减少和需要外源性胰岛素意味着低血糖事件的发生更容易且频繁。其次，T1DM患者几乎无法对低血糖产生足够的胰高血糖素[21]，胰高血糖素的释放减少或缺失导致DM患者从低血糖事件中恢复正常血糖的能力显著受损[22]。分别以T1DM和T2DM患者60 min时长的低血糖预警效果为例，T1DM患者甲实际发生低血糖的次数为102，预测发生低血糖的次数为100，未发生低血糖的次数为2；T2DM患者乙实际发生低血糖的次数为28，预测发生低血糖的次数为24，未发生低血糖的次数为4。Carrillo-Moreno等[23]提出血糖预测模型的预测时间至少为15 min时才能让医生或DM患者有时间调整治疗方案，且患者每5 min的误差变化较小。因此，本研究的预测时长以15 min开始，逐步横向延伸，得到T1DM在60 min的低血糖预警灵敏度、特异度、准确度分别为92.78%、98.54%、97.92%，T2DM患者在60 min的低血糖预警灵敏度、特异度、准确度分别为85.15%、99.46%、98.95%，仍保持较高的预警效果。但本研究仍存在以下不足之处：在进行低血糖预警时，阈值的选取较固定，未能引入个性化的操作阈值[24]处理。

综上所述，LSTM-GRU模型能有效地进行血糖预测及低血糖预警，且对T1DM患者的预警性能优于T2DM患者。选取个性化的低血糖阈值，进一步提升低血糖预警的性能及在其他类型DM中的应用将是今后研究的重点。