眼用制剂包装系统的研究进展

孙树玲 李运婵 刘科攀 何庆国

【摘要】综述眼用制剂包装系统的研究进展，对多剂量滴眼剂，可去除防腐剂的多剂量包装的塑料挤压式药水瓶、过氧化氢防腐系统、内置阀门系统、瓶嘴末端增加一个0.2μm的单向微孔滤膜等去除防腐剂或不添加防腐剂的多剂量包装，以及单剂量包装等进行对比分析。结果表明，单剂量包装系统的适用品种广、经济性好、携带方便，在眼科用药的选择受到极大关注，是目前眼用制剂发展的新趋势。

【关键词】眼用制剂;单剂量;防腐剂

【中图分类号】G644.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2022）04--01

传统的滴眼液为多剂量包装，规格有5ml、8ml、10ml等，一般含防腐剂如羟苯乙酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、醋酸氯已定、三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸等，防腐剂的加入，对于长期使用的人群，如干眼症患者，会引起角膜损害和泪液turnover（周转）低下，多剂量包装装量的不合理性在眼科用药的选择中越来越突出，影响到滴眼液产品的安全性、有效性和经济性。因此，开发使用单次给药的无菌眼用制剂，对保证产品在长期贮藏过程中免受微生物的污染，保障用药安全有效，避免医疗废物过度产生，提高经济性有重要意义，因此，单剂量眼用制剂的研制和推广非常必要。

临床实践工作中证实，结膜囊最多只能容纳10-20μl的药液，一般来说，1滴眼药水的体积约30-50μl，因此，每次点1滴就足够了。而且，药水过量还会增加防腐剂对角膜和结膜的刺激，引起泪液分泌增加，反而降低药物浓度。多剂量的眼药使用24h后，极可能有细菌污染的存在，如金黄色葡萄球菌、霉菌和微球菌等致病菌，其细菌阳性率随着眼药使用天数的增加而增多[1]。王强等证实，滴眼剂中常用的防腐剂-尼泊金、苯扎溴铵等对体外培养的人成纤维细胞的生长有显著的抑制作用[2]。因此，需要长期使用滴眼剂的青光眼、白内障等患者，滴眼剂中的防腐剂对眼前部组织细胞-角膜上皮、角膜内皮、小梁组织及虹膜、睫状体等势必造成损害，从而造成不应有的损害[3]。

近年来，多剂量去/无防腐剂包装滴眼瓶应运而生。法国出现多剂量包装的塑料挤压式药水瓶，自带清洁滤过装置，在滴眼液到达眼表之前，将防腐剂去除。美国用硼酸-过硼酸混合物的形式保存药物，从而形成过氧化氢防腐系统，当到达眼表时会分解为水和氧气。国内有利用内置阀门系统，使眼药只能滴出，不能回流，并且在瓶嘴内表面加装了银丝，对残留在瓶嘴的残液进行灭菌，保证使用过程中不被微生物污染，但该包装形式成本较高，儿童或手部力量弱患者使用受到限制。另一种是在眼药瓶的瓶嘴末端增加一个0.2μm的单向微孔滤膜，瓶中的药液可以顺畅滴出，外界的微生物被滤膜阻隔，不能进入瓶液中，因滤膜存在，黏滞度高的滴眼液，在滴出时会遇到较大阻力，限制了该类滴眼瓶的使用。所以，最理想的方法应当是针对长期使用的滴眼液品种采用单剂量一次性包装。

单剂量装量设计的原则：单剂量装量是依据双眼一次用量确定的。眼科临床经验表明，眼部的感染性疾病，很少是单侧发病的，两眼多先后发病，所以使用滴眼液时也常两眼同时用药，先滴未发病或病情较轻的一侧（预防性或早期治疗），再滴另一侧患眼。滴眼液的用法、用量是影响其疗效的重要因素，而人眼局部能容纳的药量是很少的，1滴眼药水的体积约30-50μl，滴眼后约有70%药液从眼溢出，若眨眼将有90%的药液流失，正常情况下，一滴药液可利用药量约7μl，在不眨眼的情况下转动眼球，使药液充分稀释泪液后溢出，再滴下一次，连续滴4-5次，局部药液的浓度才能到达标示量的95-97%，按两只眼计算用量約为300-500μl，考虑使用过程中的损失，单剂量装量应在0.4-1.0ml[4]。

单剂量滴眼液的特点：无防腐剂、无交叉感染、携带方便、经济性强。单剂量采用2组0.22μm滤芯除菌过滤，无菌灌装采用BFS“吹瓶-灌装-封口”三合一设备，主要技术优势包括：单机、单工序完成塑料瓶之无菌吹塑、灌装、封口过程;Bottelpack无菌设计（在线清洗/在线消毒）;灌装区A级洁净度，精确的时间-压力计量系统，在线检漏系统，符合美国FDA的CFR第11部分的认证要求。

单剂量包装的经济性：滴眼液包装上标明的有效期是指未开封时的贮藏时限，而开启后的保存时间，说明书中通常都未明确标明，新批准的品种或稳定性较差的品种近年有说明书进行标注，但有标注开启时限的滴眼液品种仍极少。常规抑菌效力试验仅有28天数据，患者如果继续使用，容易受到病原菌污染从而导致新的眼部感染。因此，多剂量滴眼液一经开启，28天后，未用完的药品需要丢弃，既增加医疗垃圾污染，又浪费资源，患者也遭受不必要的经济损失。单剂量滴眼液单次使用，既避免添加抑菌剂造成的不良反应，又便于携带，不会造成浪费，经济性强。

展望：多剂量包装滴眼液产品历史悠久，市售产品大多数采用多剂量包装形式，患者可连续多次使用，一般1支产品可满足一个疗程的需求，但因为单次用量较少，使用时间较长（长达28天甚至几个月），加上贮藏条件不合理等，极易导致滴眼剂染菌或者交叉感染等情况。单剂量滴眼液的出现，尽可能的避免上述弊端，特别是用于外科手术及眼球穿通伤的滴眼剂应采用单剂量一次性包装。单剂量包装适用品种广、成本较低、携带方便、患者易接受，在眼科用药的选择受到极大的关注，是目前眼用制剂发展的新趋势。相信随着国内外研究技术的发展，越来越多的滴眼剂将采用一次性的单剂量包装[5]。

参考文献：

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王强，孙凤梅，王玉.皮罗卡品和噻吗心安眼药水对组织培养人成纤维细胞的影响[J].山东医药，1996，36：6-7

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候景孝，隋万林，李民飞.单剂量滴眼液的包装及工艺设计[J].药房实践杂志，1996，14：249-251

刘晓伟，刘邦国，张凤俊.单剂量滴眼液分析与应用现状[J].中国执业药师，2016，13（6）：31-34