溶液结晶中的介尺度成核过程研究进展

2022-07-06汪帆刘岩博李康丽童丽金美堂汤伟伟陈明洋龚俊波

化工学报 2022年6期

汪帆，刘岩博，李康丽，童丽，金美堂，汤伟伟，陈明洋，，龚俊波，，3

（1 天津大学化工学院化学工程联合国家重点实验室，天津 300072； 2 天津大学浙江绍兴研究院，浙江绍兴 312300；3化学与化学工程广东实验室，广东汕头 515031）

引言

溶液结晶是一种重要的固液分离手段，是制备结晶性材料的常用方法，在晶体材料化学、生物矿物化学、食品、医药、农药和染料等领域有着广泛的应用[1-4]。溶液结晶过程始于三维晶核的形成，即成核，随后通过晶核线簇的多面化以及二维晶面介导生长基元的生长，最终晶核可形成宏观可见的晶体。成核作为溶液结晶的第一步，是决定晶体产品质量的关键因素[5-7]。因此，溶液结晶中的成核过程一直是结晶领域的研究热点[8-10]。

最早的晶体成核理论为经典成核理论(classical nucleation theory)[11-13]，该理论认为晶体的成核与生长过程是通过原子、离子或分子等单体逐步附着和脱附实现的，并假设密度和结构的波动是伴随发生的，因此溶液线簇的堆积结构是有序的、线性的、均匀的。虽然经典成核理论解释了一些有机溶剂中的成核过程，但是，越来越多的研究表明，许多晶体在成核前会产生尺寸小于60 nm 的溶液前聚体，通常以无序团簇[14]、聚集体团簇[15]、纳米粒子[16]、低聚物[17]等形式存在，这些结构往往是无序的、非线性的、不均匀的，而经典成核理论所提出的有序、线性、均匀的溶液线簇结构及其行为的描述方法在含有溶液前聚体的物系中过于简化或无法适用。为了解决这一问题，二步成核理论(two-step nucleation theory)、预成核团簇理论(pre-nucleation clusters theory)、粒子附着晶化理论(crystallization by particle attachment theory)等具有代表性的非经典成核理论[18-20]相继被提出，这又进一步引发了国内外学者的探索与争论。总之，目前关于晶体的成核机理仍然不清晰，溶液前聚体的发现，也对现有的成核理论提出质疑，亟需改进晶体成核理论。然而面对微观尺度下的具有无序、非线性、不均匀等特点的溶液成核过程，单纯利用传统化学、化学工程和过程系统工程的研究方法探究其核心规律将面临巨大的困难与挑战。

溶液中晶体成核的过程是典型的介尺度问题，利用介尺度科学研究方法能够进一步推动成核研究。从20 世纪80 年代，我国开始了介尺度问题的研究，针对反应器中气固两相系统的颗粒聚团现象，提出了聚团结构的介尺度稳定性条件，即EMMS模型[21]，实现了非均匀两相系统的定量模拟，之后又将该模型的原理推广应用到其他多相系统[22]。并认为任何系统的介尺度结构的生成，物理上都可归咎于不同控制机制在竞争中的相互协调；数学上都可描述为多目标变分。这一原理有望向更小尺度和更大尺度的介尺度问题扩展，探索形成对所有介尺度问题有效的介尺度科学的可能性。如图1 所示，在溶液结晶的生产过程中，按照物质转化过程大致可分为三个层次：晶体材料、结晶设备与结晶系统[23]。成核过程是处于分子/原子边界尺度与晶体尺度之间的介尺度问题，传统结晶理论对于边界尺度研究较为深入，但对其涉及的介尺度问题则认识有限[24-26]。因此，充分考虑成核过程在各层次中的非均匀结构，正确划定介尺度，关注介于单元尺度和系统尺度间的控制机制导致的结构，并建立此介尺度结构的稳定性条件，实现对该结构及其性能的定量描述，是探究成核规律的突破点。

图1 基于三个层次的多尺度特征和介尺度问题Fig.1 Schematic diagram of the growth process of dendrites

本文基于国内外相关领域研究的文献报道,介绍了二步成核理论、预成核团簇理论、粒子附着晶化理论以及其他新提出的非经典成核理论，分析了其中的介尺度结构及其时空动态行为，探讨了利用介尺度数学模型对现有成核数学模型修正和优化的思路，展望了溶液结晶中晶体成核的介尺度研究范式及理论发展。

1 成核过程中的介尺度结构

成核前聚体的时空动态结构及其行为是典型的介尺度问题，也是影响溶液结晶中的成核过程的关键因素。因此，本节主要总结了以纳米粒子、无序团簇、聚集体团簇、低聚物、线体团簇等为成核前聚体的介尺度结构特点与成核机理。

1.1 经典成核理论中的线体团簇

经典成核理论认为:当分子、原子或离子等单体经过相互碰撞后，会遵循多级吸附脱附的动态平衡，形成稳定的线体团簇[27-29]。当线体团簇增长至一定程度时，线体团簇可生长为晶胚，最终甚至可能形成晶体，具体过程见图2。经典成核理论的热力学概念最早由Gibbs在1877年提出，他认为，成核过程总自由能变化主要由体积自由能和表面积自由能两部分组成。基于Gibbs 的热力学观念，Volmer等[30]第一次提出了蒸汽冷凝中经典成核过程的动力学理论以及成核速率的表达式。在此基础上，Farkas[31]进行了定量分析，提出了凝聚态成核动力学理论的动力学因子，而后，Becker等[32]于1935年正式提出了经典成核理论。

图2 经典成核理论机制示意图Fig.2 Schematic diagram of classical nucleation theory

临界线体团簇的结构及其行为是经典成核理论的研究重点。Bai 等[33]通过制备氧化石墨烯纳米片调控冰成核尺寸阈值，以度量“临界冰核”(冰的临界线体团簇)，首次证实了结冰过程符合经典成核理论。而关于临界线体团簇的大小，也已经被报道。Garten 等[34]通过在碱金属氯化物的沉淀过程中观察到的结晶发光现象，发现线体团簇的大小可以小到10 个分子。Gilra[35]还发现了由1000 个苯酚、萘和偶氮苯分子构成的线体团簇。这些实验说明构成线体团簇的分子数通常在10～1000 个分子之间。但Adamski[36]通过进一步研究发现,10-15g 钡盐形成的线体团簇由100万个分子组成。Yau等[37]甚至发现，从水溶液中提取的脱铁转铁蛋白线体团簇大小在40 nm 范围内。这些实验丰富了对临界线体团簇大小的认知。此外，以线体团簇为前聚体的经典成核机制也被相关实验证实了。Sleutel 等[38]通过使用原子力显微镜成像观察到二维葡萄糖异构酶晶体的产生是一个基于线体团簇为前聚体的经典成核过程，图3 显示了从1 到大于50 个分子的线体团簇的形成过程。可以发现，即使是最小的线体团簇也会呈现高度有序的状态(如白色圆圈所示), 尽管其局部对称性并不完美(如黑色圆圈)，但仍证实了线体团簇的成核行为。此外，他们还发现，未达到临界尺寸的线体团簇倾向于收缩或完全溶解，而较大的线体团簇倾向于不断成核，这同样表明了临界线体团簇的形成过程。

图3 单个线体团簇(大小从1到大于50个分子)的快照(比例尺，20 nm)[38]Fig.3 Snapshots of individual clusters ranging in size from 1 to more than 50 molecules(scale bar,20 nm)[38]

由此可见，规则、有序的线体团簇吸附脱附单体的过程构建了经典成核理论的主要框架，这种结构往往存在于溶液结晶、熔融结晶等物系的成核过程中。总体而言，在这类成核过程中，从分子尺度至晶体尺度的分子自组装过程是相对线性且有序的，所涉及的介尺度结构及行为较少。利用经典成核理论对溶液结晶、熔融结晶等物系进行晶体工程设计与调控也往往能够取得较为准确的结果。但必须指出的是，利用经典成核理论去描述具有溶液前聚体这类介尺度结构的成核过程时会产生较大偏差。

1.2 二步成核理论中的无序团簇

二步成核理论认为在成核前先形成致密无序团簇，然后在无序团簇中成核。如图4所示，二步成核过程主要包括三个阶段:(1)初始产生致密无序团簇;(2)成核初期重组;(3)晶体形态和秩序的进一步演化[39]。这与主张密度与结构同时演变的经典成核理论产生了本质区别。二步成核现象最初是在蛋白质成核的模拟中发现的，然后发现它也存在于部分有机小分子、无机分子体系以及胶体体系[40-41]的成核过程。

图4 二步成核过程的示意图Fig.4 Schematic diagram of the two-step nucleation process

无序团簇是二步成核过程中的介尺度结构。由于该结构过于微观，且具有时空动态变化的特点，难以用仪器观测和分析，因此学者们往往采用模拟方法进行研究。ten Wolde等[42]利用Monte Carlo方法研究了Lennard-Jones 系统的成核行为。他们认为在较低温度下，首先出现了无序团簇，随后发生液液相分离导致体系密度波动，促进了成核的发生。Talanquer等[43]通过密度泛函理论和分子动力学模拟，也同样证实了这一点。随后，相关的实验报道也证实了无序团簇为前聚体的二步成核机理。Sleutel 等[44]采用动态光散射技术分别对蛋白质溶菌酶和葡萄糖异构酶的整个成核过程进行了表征，直接观测到了蛋白质结晶中的二步成核过程。他们进一步使用孔径0.2 μm 的滤膜，对溶液进行了三次过滤，使得溶液中无序团簇的浓度大幅度降低，发现葡萄糖异构酶的成核率降低为原来的1/100，溶菌酶的成核率也降低到原来的1/10，更加佐证了无序团簇是一种成核前聚体。Lutsko[45]通过经典密度泛函理论和随机过程理论对液滴成核体系进行了模拟计算，图5显示了液滴团簇(圆形区域)以及无序致密团簇(重标点)的存在，发现在液滴团簇尺寸不断增加的过程中，出现了一个比成核能垒小的自由能垒(标星处)，于是认为液滴团簇需要经历一个中间态过程才能成核。此外，他们还根据右下角插图成核过程的自由能变化，得出了液滴成核是一个二步成核过程的结论，成功验证了二步成核机制。

图5 液滴团簇自由能随晶核大小的变化[45]Fig.5 The change of free energy of droplet clusters with nucleus size[45]

基于前人的模拟与实验研究，Vekilov[19]正式提出了二步成核理论，并提出了以无序团簇为前聚体的两种成核路径的热力学解释，见图6。他们认为，与稀溶液相比，致密的前聚体相是稳定的，如图6曲线（1）所示，此时成核发生在稳定液滴团簇的内部。但更为普遍的情况是，致密的前聚体相比稀溶液具有更高的Gibbs自由能，是亚稳态的，如图6曲线（2）所示，与溶液和晶体相比较，无序团簇是亚稳态的。

图6 二步成核过程中自由能的变化[19]Fig.6 The changes in free energy during two-step nucleation[19]

总地来说，二步成核理论最先考虑了纳米尺寸的无序团簇，初步描述了从分子尺度到晶体尺度的介尺度结构与行为，是对相对线性而有序的经典成核理论的补充，在蛋白质、部分有机小分子、无机分子体系以及胶体体系等物系的成核过程具有较好的吻合度。

1.3 预成核团簇理论中的聚集体团簇

预成核团簇理论由Gebauer等[15]提出，该理论主要有两种成核途径，如图7所示：(1)聚集体团簇直接成核；(2)聚集体团簇转变为无定形后再成核。这一过程往往出现在磷酸钙[46]、碳酸盐[47]、铁氧化物[48]、二氧化硅[49]、金属-有机框架(MOF)[50]和氨基酸[51]等无机物体系及有机物体系的均相溶液中。

图7 预成核团簇理论的成核机理Fig.7 The nucleation mechanism of pre-nucleation clusters theory

聚集体团簇是预成核团簇理论所描述的成核过程中的介尺度结构，该结构具有五个主要特征[52-54]:(Ⅰ)由原子、分子、离子等单元构成的聚集体团簇可以进一步形成固体；(Ⅱ)聚集体团簇是热力学稳定的团簇，与周围的溶液之间不存在相边界；(Ⅲ)聚集体团簇是溶液中成核的前聚体，参与相分离过程；(Ⅳ)聚集体团簇是一种动态变化的簇，可以在很短时间内(约在数百皮秒内)改变构型和聚合度；(Ⅴ)聚集体团簇的结构通常与相应物质的多晶型中的一种相匹配。相比于二步成核理论所描述的无序团簇结构，这一结构的关键区别在于形成了稳定有序的溶质自缔合聚集体。这些特征也被证明存在于许多体系中[55-57]。Gebauer等[15]发现在水中溶解的碳酸钙，即便处于不饱和状态，也存在稳定的离子团簇。Pouget 等[58]利用低温透射电子显微镜发现，模板介导的碳酸钙结晶始于成核前聚集体团簇的形成。在预成核阶段，无定形的纳米粒子在溶液中形成，并聚集在模板处自组装，达到临界尺寸后不断增长至成核。Xing 等[59]使用碘作为标记物，利用原子级分辨率透射电子显微镜捕捉并分析了MOFs 反应过程中单个聚集体团簇的三维结构，如图8 所示，在MOF-2 溶液反应中间体的电子显微镜图像[图8(a)]中，出现了线性(白色箭头)和方形(包围虚线)聚集体团簇，而在MOF-5溶液中[图8(b)]，出现了立方体和类立方体聚集体团簇。于是得出了MOF-2/-5 的晶体结构与溶液中的聚集体团簇可能相关的结论。Gebauer 等[15]还指出，在碳酸钙的均相水溶液体系中，聚集体团簇相对于溶液中的单个分子、原子或离子是更稳定的，这一机制与焓变无关，而是与团簇水溶剂化的熵变化有关。此外，他们还认为无定形的形成可能是通过团簇碰撞聚集发生的。且由于聚集体团簇的形成大大降低了系统的过饱和度，因此不太可能通过单体缔合的方式实现经典成核过程[60]。

图8 MOF-2/-5中的聚集体团簇[59]Fig.8 Aggregate clusters in MOF-2/-5[59]

总地来说，预成核团簇理论进一步考虑了溶质分子自缔合产生的聚集体团簇，并形成了以聚集体团簇为结构单元发生碰撞聚集成核的途径，进一步补充了从分子尺度到晶体尺度的介尺度结构与行为。

1.4 粒子附着晶化理论中的粒子

粒子附着晶化理论由de Yoreo 等[61]提出，该理论描述了通过粒子(纳米粒子、多离子络合物或低聚物以及胶体粒子等)附着成核的过程，如图9 所示，基于不同的前聚体粒子，其介尺度下的结晶过程可能不同。本节主要介绍了纳米粒子、多离子络合物或低聚物、胶体粒子等粒子的成核过程。

图9 粒子附着晶化理论的成核机理Fig.9 The nucleation mechanism of crystallization by particle attachment theory

当前聚体是纳米粒子或结晶度差的纳米粒子时，即图9中的第一种和第二种途径，晶体将通过定向附着或近定向附着的途径产生[62-63]。定向附着的机制是：为了使粒子之间的总能量最小，晶体可以通过在面积大或能量高的面上相互附着的方式，以及通过沿着相同晶体学方向定向排列的方式，降低键能和表面能，使得粒子之间的总能量最小[17]。Li等[64]通过高分辨率透射电子显微镜直接观察氢氧化铁的成核过程，如图10(a)所示，发现单个粒子连续旋转并无序移动，在不同的位置多次靠近。随后，在小于1 nm 的距离内，纳米粒子之间会发生附着，并在接触点处继续向着表面能最低的方向添加其他纳米粒子，即图10(b)的过程。并得出强烈且高度定向的特定相互作用是通过定向附着进行粒子生长的直接驱动力的结论。证明了对定向附着过程的推测。

图10 附着过程的典型动力学过程[64]Fig.10 Typical dynamics of the attachment process[64]

粒子附着晶化理论也可能是胶体粒子自组装过程[65-66]，即图9中的第三种途径。自组装是一种单元自发形成有序结构的过程，其主要通过非共价键或弱共价相互作用(静电、范德华力、疏水相互作用、氢键和配位键)实现。Mirabello 等[67]提出了一个基于胶体粒子自组装的模型，比经典成核理论更全面地考虑了碰撞过程，同时考虑了单粒子和单粒子、单粒子和团簇以及团簇和团簇之间的碰撞。它可以用来预测晶体的尺寸，并定性地解释由于溶液条件的变化引起的晶体多分散性的变化，并为粒子附着结晶提供了动力学模型。

如果多离子络合物和低聚物是前聚体，将首先形成聚合物[68]，即图9中的第四种途径。Li等[69]通过Monte Carlo方法模拟了2,3,6,7,10,11-六羟基三苯和1,4-苯二硼酸在溶液中形成单体共价有机骨架COF-5 的结晶过程，提出了一种基于低聚物为前聚体的多步成核途径，见图11。在第一阶段，单体Ⅰ通过反应形成小低聚物Ⅱ。由于横向与纵向方向上，存在着热力学能垒上的差异，低聚物Ⅱ会遵循两种不同的成核途径。少部分的低聚物会通过纵向堆叠(Ⅱ至Ⅳ阶段)的方式，产生层间界面面积更大的结构Ⅳ，以此增加低聚物的稳定性。随后稳定的Ⅳ在横向上继续生长并成核。另一种成核途径中，小的低聚物Ⅱ继续横向生长，形成大低聚物Ⅲ，随后可以堆叠并产生稳定核Ⅵ。这种低聚物的聚合和交联可被视为相分离介导的成核过程，是一种新的成核机制。

图11 COF-5的两条成核途径[69]Fig.11 Two observed nucleation pathways for COF-5[69]

相比预成核团簇理论，粒子附着晶化理论首次考虑了纳米粒子、多离子络合物团簇、胶体粒子以及低聚物等前聚体的存在，并从动力学的角度更具体地考虑了定向附着、近定向附着、自组装、聚合和交联等介尺度下的成核方式，进一步丰富了介尺度结构与行为。

1.5 其他成核理论中的前聚体

以二步成核理论、预成核团簇理论、粒子附着晶化理论等具有代表性的非经典成核理论被广泛接受，但目前也有一些其他非经典成核理论的报道。Chen 等[70]设计了一种能发生自组装的两亲性有机半导体，研究了其多步成核和生长机制。在室温条件下，利用实时原位扫描探针显微镜对此类有机半导体薄膜从非晶固态成核和结晶时的生长轨迹进行了实时观测。发现过程中存在着大量纳米级团簇的迁移(图12)，单晶薄膜通过二维几何中的进化选择方法生长，会经历五个不同的步骤：扁平化，碰撞聚集，亚稳相分离，Ostwald熟化，层状生长。于是提出了基于质量迁移下的有机分子团簇的“非经典”结晶机理与五步理论模型。验证了有机固体是一个基于“团簇”下的“剥离—迁移—融合”的结晶过程。

图12 五步选择进化结晶机理图[70]1—扁平化;2—碰撞聚集;3—亚稳相分离;4—Ostwald熟化;5—层状生长Fig.12 Five-step selection evolution crystallization mechanism diagram[70]

Chen 等[20]首先筛选了与二硫化钼具有结合亲和力的多肽，将多肽溶液浸润在以二硫化钼为基底的表面，并使用原子力显微镜观测表面相互作用。随后进行了分子动力学模拟，将两种结果加以比较。发现在这种二维材料的表面上，多肽会通过一次排成一行的方式成核，且形成时没有自由能垒或成核临界尺寸的现象。

这些新提出的途径为溶液中的成核过程提供了新的思路，补充了新的分子团簇以及新的团簇时空动态行为。但仍需实验与模拟进一步验证这些理论。

2 成核模型

2.1 经典成核模型

经典成核过程的分子动力学通常可以用Szilard-Farkas模型来描述[71]。Szilard-Farkas模型主要基于如下假设[72-74]：(1)线体团簇中的分子排列与最终晶体中的分子排列相同；(2)线体团簇的生长过程中一次只添加一个单体；(3)液滴的表面张力与表面尺寸无关，且不随温度变化而变化；(4)成核过程是根据稳态动力学来考虑的。其认为在过饱和溶液中，团簇浓度恒定的稳态情况下，成核速率J可定义为临界核(n*)到超临界核(n*+1)的生长速率，即

其中

在经典成核过程中，单体需要克服溶剂化状态并转移至部分溶剂化的晶核表面，才能使得晶核生长。因此，可将这一过程分为两个步骤：体积扩散和界面传递[75-77]。如果成核过程主要受到体积扩散控制，则fn*可表示为扩散通量与表面积的乘积，如式(4)所示。

式中，D是单体的扩散系数；Ceq是平衡浓度；c为溶液中溶质浓度。

式中，λ为单体的黏附系数。

根据式(1)～式(5)，可以得到经典成核理论的速率表达式为

其中，成核速率B为

若分别考虑体积扩散控制和表面传递控制这两种情况，可得

2.2 非经典成核模型

相比于经典成核理论，非经典成核理论的数学模型引入了预成核阶段的前聚体(无序团簇、聚集体团簇和纳米粒子等)描述多步成核的发生。以二步成核理论为例，其数学模型基于与热力学温度T和溶液溶度C相关的团簇生成速率u0(C,T)，假设在低过饱和度溶液中，无序团簇的生成是一个动力学可逆的过程，即溶质分子通过堆积形成无序团簇，而后无序团簇既能以u1(T)的速率解离回到溶液中，也能以u2(T)的速率转变成有序晶核的过程。基于此，Vekilov[19]提出了二步成核过程的动力学模型，即

其中，状态0 对应于低过饱和溶液；状态1 为无序液体团簇；状态2 为最终晶相。若将Pi(t)定义为在某一时刻(t)，系统处于状态i=0、1 或2 时的概率，那么在稳态过程中产生一个晶核的平均时间τ为

因此，从状态0过渡到状态2的平均时间τ表达式为

式中,U0、U1和U2分别代表无序团簇的形成、湮灭以及有序晶核形成的动力学过程的指前因子；G0、G1和G2分别是相应的动力学能垒（图6）。

对比经典成核理论与二步成核理论的模型可见，以二步成核理论、预成核团簇理论和粒子附着晶化理论为代表的非经典成核理论，已经初步建立了介尺度下的成核数学模型，如二步成核理论对密度与结构演变这两个过程进行了拆分化，并考虑了多相成核的问题[11,65,78]；预成核团簇理论考虑了溶液中存在的聚集体行为[79-81]；粒子附着晶化理论则考虑了基于动力学的成核行为[82-84]。然而，这些成核模型仍然有较大的优化空间，如二步成核理论对于分子内/分子间相互作用、非共价相互作用以及稳定溶液聚集体在成核过程中的作用未予考虑，且没有给出成核相互作用演化规律和分子演化途径。预成核团簇理论中过饱和度与聚集体的相关性未讨论，聚集体的形成驱动力未作解释。粒子附着晶化理论中纳米粒子的形成机制，外来杂质的影响未作解释。因此围绕介尺度科学，利用介尺度下的EMMS 数学建模方法，将有助于进一步修正和完善目前的成核模型。

2.3 EMMS模型与晶体成核

通常，在研究某些复杂系统时，需要先了解其宏观尺度(即系统层次)，然后再深入研究微观尺度(即单元尺度)下的机制，最后尝试关联这两个尺度，从而获得共性的原理。然而，在这两个尺度间还存在着一个特殊的尺度，即介尺度。在其范围内，存在着一个特征结构，即介尺度结构。由于介尺度结构在空间和时间上具有时空动态性，这使得将微观尺度与宏观尺度关联起来变得困难。所以只能通过平均化的方法来分析[85-87]。这就导致了联系单元尺度和系统尺度之间的复杂性科学的产生。但是，复杂性科学对不同层次的特征问题及各个层次间的介尺度问题的描述不够详细，未能考虑到基于介尺度的相关科学原理，这也就是为什么要提倡介尺度科学，并利用介尺度科学进行研究的根本原因。

对于介尺度问题的研究首先起步于化学工程领域中的气固系统[88]，随后在气液系统[89]、流体流动[90-91]、固体催化[92]等领域中也有相关的报道。在传统的结晶过程中，其介尺度主要体现在颗粒-流体系统的不均匀性中，这种不均匀性主要体现在存在局部的颗粒团聚区域，也存在局部的稀颗粒区[93-94]。为了对不均匀的两相流体系进行介尺度结构上的分析，李静海[95]通过多尺度方法分析研究了气体-颗粒两相流系统，并创造性地提出了多尺度最小能量理论(theory of energy-minimization multi-scale,EMMS)。随后，EMMS 被广泛地应用在了气固、液固等多相体系的介尺度行为中[96-98]。EMMS 的基本观念主要基于两个方面。

一方面，基于多尺度分析方法，将非均匀的气体-颗粒两相流系统分解为三个假定的完全均匀的子系统[99-101]，分别定义为“颗粒密相”(用o 表示)、“颗粒疏相”(用c表示)和“稀密相互作用相”(用in表示)。如图13(a)所示，“颗粒密相”指的是原体系中的颗粒聚集区。“颗粒疏相”指的是流体中存在着少量、分散的单颗粒区域。而“稀密相互作用相”则是为了判断稀相与密相之间的相互作用而建立的假想子系统。这样可以分别在三个子系统使用均匀流曳力模型分析相互作用，分别得到了子系统各自所消耗的能量。将三个子系统的能量求和，便得到了体系的悬浮输送能Nst,即流体输送悬浮状态的单位质量颗粒所需要的总能量[102]，其表达见式(14)。

式中，εg、εsc和εso分别指的是流体、颗粒稀相和密相中的固含率；wg和wc分别是流体、稀相的气体流率；m为密相占总系统的体积比例；ρP和ρg分别表示固体和气体密度。

另一方面，为了求得悬浮输送能的最小值，Li等[103-105]提出了系统稳定性条件，即流体总是趋向于沿着阻力最小、能量消耗最低的途径流动，而颗粒总是保持在最低位能位置。这是“流体控制”和“颗粒控制”两种途径共同竞争、相互折中的结果。

Li 等[85,106]针对这种共同竞争、相互折中的普遍机制，提出了主导机制在竞争中协调这一可能的普遍原理(EMMS 原理)。并指出，对于一个由机制A和机制B两个机制控制的系统而言，通常有着三个完全不同特性的区域，分别称为A区域、B区域以及AB区域。其中A-B区域由机制A和机制B共同控制，称为介区域。介区域中存在着介区域结构，这类结构通常由A和B共同竞争中的协调所控制，此时系统结构可描述为

A区域中B机制消失，由A独立控制系统，此时可认为A=min；

B区域中A机制消失，由B独立控制系统，此时可认为B=min。

随后可以对不同区域采用不同的、合适的方式计算，使得基于EMMS 原理的这种范式成为解决介尺度问题的一个可行思路。这类计算已在诸多领域实现[107-108]，此处不再具体描述。

因此，对于结晶体系而言，通过先整体分布、后局部模拟、再细节演化的EMMS 方法有利于促进成核理论的研究。如图13(b)所示，将前聚体和溶液系统拆解为前聚体密相、前聚体疏相以及稀密相互作用相，通过分别计算三者各自的表面能与体积能，并根据三个子体系的稳定性条件，也许是描述各种前聚体的临界核尺寸的一种思路。此外，对于非经典成核过程，如粒子附着晶化过程，其本质上考虑了前聚体密相的存在，那么利用前聚体疏相(即溶剂分子间相互作用)以及稀密相互作用相(即纳米粒子与溶液间的相互作用)之间的协调与竞争关系去推测其他的成核途径及过程机制将成为可能。

图13 局部非均匀气固流场的分解(a)；成核过程非均匀固液流场的分解(b)Fig.13 Decomposition of local inhomogeneous gas-solid flow field (a);Decomposition of local inhomogeneous solid-liquid flow field during nucleation(b)

3 介尺度成核过程的研发范式

传统的成核研发范式建立在已有结晶理论之上，通过考虑成核过程中的质量和热量传递，从而实现结晶热的移除和体系的充分混合[109-111]。然而由于结晶理论与复杂环境之间无法保持过程的一致性，使得结晶理论无法精确地指导成核生产实践过程。因此，在传统的成核研发模式中，需要凭借经验，不断地进行试错与实验，尝试通过基于实验数据和假设的方法建立单元和系统之间的相关性，这导致知识转化效率低、积累慢。而针对某一成核过程开发的技术一般也不具备普适性，无法应用到其他的成核过程。此外，结晶工艺放大通常涉及实验室实验、小试、中试、工业侧线、工业示范以及工业装置逐级放大的过程。这些步骤非常耗时、昂贵、低效，而且优化空间有限。一旦过程中的任何一个步骤出现严重的错误，都需要推翻重来，并重新进行结晶理论的完善。这种基于全局估计和经验法则的传统成核研发范式显然已经无法满足现在的生产需求。

传统的成核研究范式关注每一层次的单元尺度和系统尺度，而缺少对于介尺度结构的认识[112-113]。因此，需要借鉴EMMS 原理，填补现有成核知识体系缺少的部分，对成核理论的理论知识及研究方法进行相应的补充。而这之中各个学科交叉至关重要。如由于介尺度结构通常存在着动态化、瞬态转化、非均匀分布等特征，其形成环境也相对特殊。因此，表征及研究难度高，难以探明其形成机制，这就对测量和实验技术提出了严峻挑战，因为要求更高的时空分辨率。

此外，在寻求成核研发范式的新突破中，也需要进一步在结晶设备与结晶系统上进行整体研究，这也对研究工具提出了新的要求。基于EMMS原理构建数学模型的思路，结合介尺度科学的虚拟过程工程(virtual process engineering, VPE)可能是建立成核过程的介尺度研发范式的重要途径[114]。虚拟过程工程指通过数值方法求解物理模型中的数学方程，从而在计算机上模拟和可视化真实工业中的设计、放大，在线实时优化或控制过程[23,115]，如图14 所示。相比于传统的成核研发模式，虚拟过程工程包含了化学、化工以及过程工程中成核的多尺度和多层次结构，和基于物理、化学等结晶理论，它准确、系统、完整地再现了成核全过程内的物化变化，且无须依赖经验，无须进行反复地实验与试错。因此，虚拟过程工程是在传统成核研发模式上，结合介尺度科学和超级计算所形成的产物，促进了新的研究范式的形成。对于成核过程，其在介尺度的研究范式指的是通过结合结晶理论和传统化工理论，形成多层次、多尺度属性和介尺度复杂性的成核理论体系，利用算法软件针对介尺度成核过程进行模拟，基于超级计算从而实现全流程过程设计及放大的可视化调控。

图14 虚拟过程工程的科学内涵Fig.14 The scientific connotation of virtual process engineering

4 总结与展望

溶液结晶中的晶体成核过程是典型的介尺度问题。目前，其研究背景正在从静态平均扩展到动态结构，其研究方法逐步从定性转向定量，从数据处理转向超级计算，从传统理论转向复杂性科学，从单元系统转向多尺度关联。因此，需在传统的化学、化学工程和过程系统工程研究方法的基础上，充分利用介尺度科学研究方法完成其核心规律的探究。为此，本文首先总结了二步成核理论、预成核团簇理论、粒子附着晶化理论以及其他新提出的非经典成核理论的主要内容，并分析了相关理论中的介尺度结构及其时空动态行为。随后，基于对介尺度成核过程的总结和分析，讨论了利用EMMS 数学模型修正和优化成核模型，探索介尺度视角下更多成核途径的可能性。利用介尺度科学研究方法，通过利用虚拟过程工程，有望建立介尺度成核过程的研发范式，进一步推动成核在更多介尺度层次上发展。

符号说明

Ceq——平衡浓度，mol/m3

Cn*——晶核的平衡浓度，kg/kg

C0——成核位点浓度，kg/kg

c——溶液中溶质浓度，mol/m3

D——单体的扩散系数，cm2/s

d0——单体的跳跃距离，cm

fn*——单体吸附频率

G——Gibbs自由能，kJ/mol

ΔGc——晶核生成过程中的总自由能变化，kJ/mol

gn——单体脱附频率

J——成核速率，数目/(cm3∙K)