含贝达喹啉方案治疗耐多药肺结核疗效与安全性的Meta分析

余春红 刘幸 沈凌筠 李海雯 李谢 伍蓉霜 李先蕊 樊浩

耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)是指肺结核患者感染的结核分枝杆菌经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼和利福平耐药[1]，是严重威胁全球公共卫生的重大传染性疾病。临床上MDR-PTB患者常因为不恰当的治疗、依从性差、抗结核药物治疗方案不合理等问题导致耐药问题无法得到有效解决[2]。贝达喹啉(bedaquiline，Bdq)是一种二芳基喹啉类药物，是近50年以来第一种抗结核新药。它可以特异性结合结核分枝杆菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶，阻止细菌利用ATP酶产生能量而发挥抗结核作用[3-4]。其全新的作用机制引起人们的广泛关注，国内外耐药结核病指南和专家共识均将Bdq列为MDR-PTB治疗的A组药物之一[1,3,5]。近年来，Bdq治疗MDR-PTB的应用越来越广泛，相关的临床疗效与安全性研究也已达到一定的数量。由于其中大部分临床研究样本量较小，研究结果存在一定的差异，因此，有必要以循证医学的方法分析Bdq治疗MDR-PTB的疗效与安全性。

资料和方法

一、纳入与排除标准

1.纳入标准：(1)研究类型：国内外关于含Bdq方案治疗MDR-PTB的随机对照试验；(2)研究对象：有实验室诊断依据的MDR-PTB患者，病程、性别、种族不限，需符合世界卫生组织发布的结核病治疗指南的诊断标准[5]；(3)所用语言为中英文；(4)两组患者的基线资料具有可比性。

2.排除标准：(1)研究类型为动物实验、体外试验等基础性研究，以及综述、会议论文、讲座、述评及病例报告等文献；(2)无法获取数据的文献；(3)重复发表的文献。

二、文献检索策略

通过计算机检索中文数据库，包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库、中国生物医学文献数据库；英文数据库，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase。检索时间为建库至2021年12月，用主题词加自由词的方式，检索区域为主题词/关键词，以贝达喹啉(bedaquiline)、TBAJ-876、耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、随机对照(randomized controlled trial)为主题词，结核(tuberculosis)、肺结核(pulmonary tuberculosis)、TMC207、R207910等为自由词进行检索。此外，阅读纳入研究的参考文献，补充、获得相关文献。

三、文献数据提取

1.纳入研究的基本信息及基线特征：包括文献第一作者、发表时间、各组的样本量，以及患者的平均年龄、性别、平均病程。

2.治疗措施：对照组按照世界卫生组织[5]制定的MDR-PTB个体化治疗方案，从左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、帕司烟肼中选择至少包含3种经表型药物敏感性试验证实敏感的抗结核药物；若缺乏表型药物敏感性试验结果，则选择至少4种可能敏感的抗结核药物，治疗时间为24周。试验组在对照组的基础上联合使用Bdq，初始剂量为0.4 g/次，1次/d，口服，用药2周；后以口服0.2 g/次，3次/周的剂量服用22周，需与食物同时服用。

3.观察指标：治疗8周末痰菌阴转率、治疗12周末痰菌阴转率、治疗24周末痰菌阴转率、病灶吸收率(参照治疗前病灶吸收情况，治疗后肺部阴影较前缩小情况，病灶显著吸收或吸收定义为病灶吸收)、空洞闭合率(参照治疗前空洞闭合情况，治疗后空洞消失或空洞缩小面积大于原空洞面积的50%定义为空洞闭合)、临床治愈率[将治疗期间完成疗程，不存在治疗失败的证据且连续两次(间隔30 d以上)痰菌阴转成功定义为治愈]、药物不良反应发生率、病亡率。

四、纳入研究偏倚风险评价

2名研究人员依据Cochrane协作网的偏倚风险评估工具，独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对评价结果；当2名研究人员意见不同时，由第3名研究人员出面决定是否纳入。

五、统计学处理

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量以比值比(OR)及95%CI值为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小，若P>0.1或I2<0.5，则认为各研究结果间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；相反，如果P≤0.1或I2≥0.5，则认为各研究结果间存在异质性的可能性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。利用漏斗图、Egger’s检验评价纳入文献的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献筛选流程

共检索到相关文献2166篇，包括中文文献529篇，英文文献1637篇。排除重复文献236篇，剔除综述253篇、Meta分析79篇、动物实验18篇，阅读标题和摘要后剔除文献1300篇，经阅读全文剔除文献204篇，剔除研究类型不同的文献、效应值无法从原文中获取或估算的文献66篇。最终纳入10篇文献[6-15]进行Meta分析(其中文献Diacon2009[13]随访2年的结果为Diacon2012[14])，文献筛选流程及结果见图1。

二、纳入文献的基本特征

纳入10篇文献，发表年份为2009—2021年，包括MDR-PTB患者802例，其中，对照组404例，试验组398例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程图

三、纳入文献的方法学质量评价

依据Cochrane协作网的偏倚风险评估工具，从随机分组方法、分组隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面评价纳入研究的偏倚风险。纳入的10篇文献有5篇文献[6-8,10,12]报告随机分组方法，3篇文献[13-15]实施盲法、分配隐藏恰当，3篇文献[9,11]基本报告随机分组方法，实施盲法、分配隐藏不清楚，其他偏倚来源不清楚；纳入研究数据均可获得，且结果的可靠性较高，总体质量为中等。文献质量评价结果见表2。

表2 文献质量评价

四、Meta分析结果

1.治疗8周末痰菌阴转率：纳入的文献中有3篇文献[10,13-14]报告了MDR-PTB患者应用含Bdq方案治疗8周末的痰菌阴转率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.93，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=1.79，95%CI：0.98～3.26，P=0.06。两组治疗8周末的痰菌阴转率差异无统计学意义。见图2。

图2 两种方案治疗MDR-PTB第8周末痰菌阴转率的Meta分析

2.治疗12周末痰菌阴转率：纳入的文献中有3篇文献[9-10,12]报告了MDR-PTB患者应用含Bdq方案治疗12周末的痰菌阴转率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.91，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=3.17，95%CI：1.85～5.43，P<0.01，两组治疗12周末痰菌阴转率的差异有统计学意义。

含Bdq方案治疗MDR-PTB的12周末痰菌阴转率高于对照组。见图3。

图3 两种方案治疗MDR-PTB第12周末痰菌阴转率的Meta分析

3.治疗24周末痰菌阴转率：纳入的文献中有8篇文献[6-12,15]报告了MDR-PTB患者应用含Bdq方案治疗24周末的痰菌阴转率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.84，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=4.09，95%CI：2.74～6.12，P<0.01，两组治疗24周末痰菌阴转率的差异有统计学意义。含Bdq方案治疗MDR-PTB的24周末痰菌阴转率高于对照组。见图4。

图4 两种方案治疗MDR-PTB第24周末痰菌阴转率的Meta分析

4.病灶吸收率：纳入的文献中有4篇文献[6-9]报告了MDR-PTB患者应用含Bdq方案的病灶吸收率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.92，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=4.44，95%CI：2.40～8.22，P<0.01，两组病灶吸收率的差异有统计学意义。含Bdq方案治疗MDR-PTB的病灶吸收率高于对照组。见图5。

图5 两种方案治疗MDR-PTB病灶吸收率的Meta分析

5.空洞闭合率：纳入的文献中有3篇文献[7-9]报告了MDR-PTB患者应用含Bdq方案的空洞闭合率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.95，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=3.11，95%CI：1.68～5.74，P<0.01，两组空洞闭合率的差异有统计学意义。含Bdq方案治疗MDR-PTB的空洞闭合率高于对照组。见图6。

图6 两种方案治疗MDR-PTB空洞闭合率的Meta分析

6.临床治愈率：纳入的文献有4篇[7-9,12]报告了两组患者治疗后的临床治愈率，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.96，纳入的研究存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=4.15，95%CI：2.27～7.58，P<0.01，两组患者临床治疗有效率的差异有统计学意义。含Bdq方案治疗MDR-PTB的临床治愈率高于对照组。见图7。

图7 两种方案治疗MDR-PTB临床有效率的Meta分析结果

7.药物不良反应发生率：纳入的文献中有5篇文献[6-9,12]报告了两组患者治疗后的药物不良发应发生率，异质性分析结果显示：I2=87.0%，P<0.01，纳入的研究间存在异质性的可能性较大，采用随机效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=2.72，95%CI：0.61～12.19，P=0.19。两组药物不良反应发生率的差异无统计学意义。见图8。

图8 两种方案治疗MDR-PTB药物不良反应发生率的Meta分析

8.病亡率：纳入的研究中有4篇文献[10,13-15]报告了两组患者观察期的病亡发生情况，异质性分析结果显示：I2=0，P=0.97，纳入的研究间存在异质性的可能性较小，采用固定效应模型计算合并统计量。结果显示：OR=5.22，95%CI：1.16～16.96，P<0.01。两组病亡率的差异有统计学意义。见图9。

图9 两种方案治疗MDR-PTB病亡率的Meta分析

9.发表偏倚：本研究治疗8周末痰菌阴转率、药物不良反应发生率的分析存在异质性，分析可能与各研究纳入文献样本量较少、比较结局指标的文献较少、使用盲法、分配隐藏不清楚的文献较多等因素相关。分别对治疗8周末痰菌阴转率、药物不良反应发生率绘制漏斗图。结果显示，图10数据点基本分布于漏斗图内部，图11数据点大致分布于漏斗图两侧，发生偏倚的可能性较小。再利用Egger’s法进行偏倚检验，结果显示，治疗8周末痰菌阴转率P=0.549，药物不良反应发生率P=0.494，因此可以判断纳入的研究无发表偏倚。

图10 两种方案治疗MDR-PTB 8周末痰菌阴转率的漏斗图

图11 两种方案治疗MDR-PTB药物不良反应发生率的漏斗图

讨 论

20世纪以来，MDR-PTB因治疗难度大、治疗疗程长、复发率和病亡率高，逐渐引起人们的关注。在一线、二线抗结核药物耐药的情况下，Bdq的出现也为更多结核病患者提供了新的选择。世界卫生组织在2021年全球结核病报告中指出，截至2020年底，全球109个国家正在使用Bdq作为MDR-PTB/广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治疗的一部分[16]，以努力提高MDR/XDR-TB治疗的有效性。

既往MDR-PTB的治疗成功率在50%左右[3]；而Bdq作为治疗MDR-PTB的抗结核新药，在全球多项单中心和多中心开放性的试验研究结果中显示，含Bdq方案治疗MDR-PTB的治疗成功率为80%[15]。Bdq给MDR-PTB的治疗带来了希望，2012年被美国食品药品监督管理局快速批准通过上市后，各个国家开始引入Bdq。2018年，一项南非Bdq治疗MDR-PTB疗效与安全性的荟萃分析结果显示，含Bdq的方案可提高治疗成功率[17]。2021年，Gao等[18]对中国含Bdq方案治疗MDR-PTB的疗效和安全性的多中心研究结果显示，24周痰培养阴转率为85.3%，严重不良事件发生率仅为8.5%。

从多个临床研究的数据中可以看到，含Bdq的方案治疗MDR-PTB已在国内外各项研究结果间显示良好的疗效，但是仍需密切关注Bdq的不良事件[19-20]。2013年，世界卫生组织建议对Bdq实施积极的药物安全管理与监测。谢莉等[21]的研究认为，含Bdq方案治疗MDR-PTB发生QT间期延长的发生率为17.6%，年龄≥45岁是QT间期延长的高危因素，并且心电图QTcF值(按心率校正，采用Fridericia公式计算的QT间期值)与Bdq疗程呈正比，但在疗程结束后的24周内可恢复正常。一项Meta分析结果也显示Bdq在临床使用中QT间期延长的发生率为10.6%[22]。

本研究观察了纳入文献治疗8周末痰菌阴转率、治疗12周末痰菌阴转率、治疗24周末痰菌阴转率、空洞闭合率、病灶吸收率、临床治愈率、药物不良反应发生率和病亡率等情况，从Meta分析结果看，治疗12周末痰菌阴转率、治疗24周末痰菌阴转率、空洞闭合率、病灶吸收率均高于对照组，差异均有统计学意义，表明在个体化抗结核治疗方案的基础上联用Bdq，有利于痰菌阴转，提高患者临床疗效，降低肺组织损伤，促进肺部病灶吸收；陈艳等[10]的研究显示，1例在治疗第9周因呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治疗第5周因急性肾功能衰竭死亡；Diacon 等[15]的研究显示，Bdq组在治疗第24周病亡率约为12.7%，两组随访时间一致，未观察到死亡与痰培养阴转、Bdq血浆浓度、QTc间期大于500 ms、HIV感染状态或者疾病严重程度之间有联系；分析死亡病例，发现与Bdq无直接相关证据。本研究还显示，Bdq组与对照组治疗8周末痰菌阴转率、药物不良反应发生率的结果显示两组差异无统计学意义。有研究提出，评估Bdq治疗MDR-PTB方案中，24周的痰培养转化比8周时的痰培养转化更可靠[23]。纳入研究中药物不良反应主要集中于QT间期延长、胃肠道反应(恶心、呕吐)、关节痛、肌肉疼痛、白细胞减少、肝脏损伤等。上述药物不良反应与常规抗结核用药治疗不良反应相似[24]，且因为个体化设计治疗方案的影响，不确定此药物不良反应是否为Bdq引起，可能与Bdq的用药无关。

本研究存在一定的局限性：(1)纳入研究的样本量不大，影响结论的可靠性；(2)纳入原始文献大多分配隐藏、盲法不清楚，结果存在选择、测量等多种偏倚，可能与实际结果存在较大差异；(3)患者年龄差异大(部分文献未介绍)、耐药谱介绍不清、个体化背景方案差异巨大，存在诸多不同药物组合。

尽管本研究存在局限性，但目前国内外缺乏更全面的Bdq治疗MDR-PTB的系统评价。因此，本研究对已发表的最新关于Bdq治疗MDR-PTB的临床研究进行Meta分析，以期为Bdq治疗MDR-PTB提供循证医学证据。

综上所述，在个体化抗结核治疗方案的基础上联用Bdq，疗效较好，不会增加用药风险，但仍需开展更多设计严谨、多中心、大样本的临床试验，以得到更加科学可信的结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献余春红：资料收集与分析、论文撰写与修改；刘幸：文献筛选、论文修改；沈凌筠：设计实验、论文修改；李海雯：文献筛选、收集数据；李谢：资料收集与分析；伍蓉霜：文献质量评价；李先蕊：文献质量评价、资料分析；樊浩：资料提取与分析、解释数据