丁苯酞静脉注射序贯口服治疗血管性认知障碍伴高同型半胱氨酸血症疗效观察

张 赟，郭艳平，张向东

(安阳市人民医院神经内科，河南 安阳 455000)

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是由脑血管病引起的认知障碍综合征，临床主要表现为血管性痴呆，是影响中老年人健康及生活质量的主要原因之一[1-2]。有研究发现，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是缺血性脑血管疾病的独立危险因素，而VCI是缺血性脑血管疾病的常见并发症，多数缺血性脑血管疾病患者存在VCI伴HHcy[3-4]。丁苯酞是改善非痴呆型VCI的药物，可逆转患者脑细胞线粒体膜流动性，降低再灌注诱发线粒体肿胀风险，同时可干预花生四烯酸代谢过程，改善患者神经缺损状态，进而发挥减轻脑缺血损伤作用[5]。此外，丁苯酞对脑神经细胞、脑循环、血栓等均有良好改善作用[6]。目前，应用常规药物治疗VCI伴HHcy患者单一症状改善明显，但对合并症状疗效不一。因此，关于VCI伴HHcy患者的临床治疗方法尚需研究。本研究旨在探讨丁苯酞静脉注射序贯口服治疗对VCI伴HHcy患者的临床疗效，以期为临床研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年5月至2020年5月安阳市人民医院收治的100例VCI伴Hcy患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[7]中VCI相关诊断标准；(2)血浆同型半胱氨酸水平>15 μmol·L-1；(3)未系统性接受抗精神病药物治疗且可正常交流沟通者；(4)患者全程配合治疗且完成相关量表评估。病例排除标准：(1)伴有帕金森综合征、癫痫等影响认知功能的神经系统疾病；(2)伴有双相情感障碍、抑郁症等严重精神系统疾病；(3)伴有肝肾功能病变、凝血功能异常等影响药物代谢类疾病；(4)对本研究涉及药物过敏者。根据治疗方法将患者分为对照组和观察组，每组50例。对照组：男28例，女22例；年龄48～73(60.15±10.07)岁；体质量43～76(55.26±8.46)kg。观察组：男30例，女20例；年龄47～72(61.24±10.10)岁；体质量42～75(54.96±8.53)kg。2组患者的性别、年龄、体质量比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 治疗方法对照组患者给予常规药物治疗，包括抗血小板治疗：阿司匹林肠溶片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H13023635)，口服，每次100 mg，每日1次；降压治疗：马来酸依那普利片(上海现代制药股份有限公司，国药准字H31021938)12.5 mg，口服，每日1次；降脂治疗：阿托伐他汀钙片(大连辉瑞制药有限公司，国药准字J20120049)20 mg，口服，每日1次，连续治疗3个月。观察组患者在常规药物治疗基础上给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)100 mL(含丁苯酞 25 mg)，静脉滴注，每日2次，2次用药间隔需≥6 h，滴速每分钟不超过40滴，连续治疗14 d后改为丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299)0.2 g，口服，每日3次，饭前口服，累计治疗3个月。2组患者均随访6个月。

1.3 观察指标(1)智力状态：分别于治疗前、治疗1、3个月及治疗后3、6个月，采用简易智力状态检查(mini-mental state examination，MMSE)[8]量表评估患者的智力状态。MMSE量表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力5项，总分30分。总分≥27分为正常；21分≤总分<27分为轻度痴呆；10分≤总分<21分为中度痴呆；总分<10分为重度痴呆。(2)认知功能：分别于治疗前、治疗1、3个月及治疗后3、6个月，采用蒙特利尔认知评估(montreal cognitive assessment，MoCA)量表[9]评估患者的认知功能。MoCA量表包括视功能与执行功能、命名、记忆、语言、延迟回忆、定向力6项，总分30分。总分≥26分为正常，总分<26分为存在认知功能障碍，分值越高表示患者认知功能障碍程度越低。(3)日常生活能力：分别于治疗前、治疗1、3个月及治疗后3、6个月，采用日常生活能力(activities of daily living scale，ADL)[10]量表评估患者的日常生活能力。ADL包括步行、个人卫生、大小便控制、衣着等10个项目，总分100分。ADL评分越高表示日常生活能力越强。

2 结果

2.1 2组患者MMSE评分比较结果见表1。对照组患者治疗1个月与治疗前的MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗3个月及治疗后3、6个月的MMSE评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗1、3个月及治疗后3、6个月的MMSE评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，2组患者的MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的MMSE评分均呈升高趋势(P<0.05)；观察组患者的MMSE评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者MMSE评分比较Tab.1 Comparison of MMSE score of patients between the two groups

2.2 2组患者MoCA评分比较结果见表2。治疗前及治疗1个月时，2组患者的MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗1个月的MoCA评分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗3个月及治疗后3、6个月的MoCA评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的MoCA评分均呈升高趋势(P<0.05)。治疗3个月及治疗后3、6个月，观察组患者的MoCA评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者MoCA评分比较Tab.2 Comparison of MoCA score of patients between the two groups

2.3 2组患者ADL评分比较结果见表3。2组患者治疗1、3个月及治疗后3、6个月的ADL评分均显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的ADL评分均呈升高趋势(P<0.05)。治疗前2组患者的ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、3个月及治疗后3、6个月，观察组患者的ADL评分显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者ADL评分比较Tab.3 Comparison of ADL score of patients between the two groups

3 讨论

VCI是缺血性脑血管疾病引起痴呆的主要形式，多发性腔隙性病变、大面积梗死病灶、脑动脉粥样硬化等均可引起VCI病理改变。有研究显示，缺血性脑血管疾病发生后患者认知功能损害发生率约为37%，且每次卒中后的局部病灶易使认知功能损伤程度呈阶梯样加重[11]。同型半胱氨酸存在于血浆中，是甲硫氨酸的代谢产物，参与肝脏、肾脏代谢等多种病理过程，其水平与脑卒中发生风险呈正相关[12-13]。HHcy是VCI常见并发症之一，易加重VCI患者头晕、头痛、言语功能障碍等症状的严重程度。

阿司匹林等抗血小板聚集类药物可改善VCI患者脑部血液循环，降压降脂类药物可促进VCI患者侧支循环的建立[14]。但VCI伴HHcy患者常有心悸、头晕等症状，日常生活能力欠佳，常规药物治疗对患者日常生活能力及认知功能的改善作用较为轻微。丁苯酞可通过提高脑血管内皮一氧化氮、前列腺素Ⅰ2水平降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基，减少氧化应激反应，促进脑部血液循环，改善患者认知功能[15]。本研究结果发现，治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的MMSE评分均呈升高趋势，且观察组患者的MMSE评分显著高于对照组，说明常规药物联合丁苯酞可显著改善VCI伴HHcy患者的智力状态，与MARCO-CONTELLES等[16]研究结果一致。这可能是由于丁苯酞可保护血管结构完整，对血管管径恢复有促进作用，同时可增加缺血区周围微血管数量及血流量，进而缓解VCI伴HHcy患者脑部缺血而引起的智力障碍，达到治疗目的。

本研究结果发现，治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的MoCA评分均呈升高趋势；且治疗3个月及治疗后3、6个月，观察组患者的MoCA评分显著高于对照组，说明常规药物联合丁苯酞可显著改善VCI伴HHcy患者的认知功能。丁苯酞通过保护内皮细胞的结构和完整性，促进末端小静脉间通路正常运行，进而使血液及组织细胞进行充分物质交换，缓解血管痉挛、降低缺血性脑组织损伤严重程度[17]。VCI伴HHcy患者临床有不同程度痴呆、幻觉、假性延髓麻痹等症状且情绪不稳定，从而导致日常生活能力呈现不同程度下降。本研究结果发现，治疗1、3个月及治疗后3、6个月，2组患者的ADL评分均呈升高趋势，且观察组患者的ADL评分显著高于对照组，说明常规药物联合丁苯酞可显著提高VCI伴HHcy患者的日常生活能力，对患者预后有积极意义。

综上所述，常规药物联合丁苯酞静脉注射序贯口服治疗可有效改善VCI伴HHcy患者智力状态、认知功能，提高日常生活能力，临床疗效显著。但因本研究选择样本量有限，相关结论仍需大样本多中心临床试验进一步佐证。