神经系统发作性疾病与卵圆孔未闭关系的临床研究

徐扬舟，李亚萍，阳衡，叶辉，张志辉，宋治

神经系统发作性疾病是指临床上具有发作性、短暂性、自限性三种主要特征的一大组疾病或症候群，代表性疾病有偏头痛、癫痫、晕厥、眩晕、短暂脑缺血发作（TIA）等。卵圆孔未闭（PFO）指心脏存在先天性未闭合的潜在异常结构，成年后人群总体阳性率约为25%[1]。有文献报道多种发作性疾病与PFO可能存在关联[2-3]。由此本院成立了神经内科与心内科联合工作组，简称“心领神会工作组”，拟对不同神经系统发作性疾病患者的PFO发病率进行调查，以明确神经系统发作性疾病与PFO是否存在临床关联。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取于中南大学湘雅三医院神经内科就诊且行PFO筛查的神经系统发作性疾病患者为研究对象。纳入标准：（1）有发作性特征，自发病至症状达峰时间在24 h以内；（2）有反复性特征，至少发作2次以上，间隔时间＞24 h；（3）有自限性特征，症状持续时间3 d内完全恢复，不留后遗症或体征；（4）研究对象对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：无法配合完成Valsalva动作试验者或完成该试验有风险者，主要包括：（1）年龄＜10岁或年龄＞70岁者；（2）有明确的一种或多种器质疾病者，例如心脏、肺、消化道、泌尿等系统疾病或恶性肿瘤等；（3）精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 主要临床信息采集：发病年龄、症状学特征，经胸心脏超声检查结果等。

1.2.2 PFO分级标准：根据心脏超声结果，将PFO患者进行右向左分流（right-to-left shunt，RLs）分级。根据Valsalva动作下右心声学造影结果分为，RLs 0级：无分流；RLs 1级：＜10个微泡/每帧频；RLs 2级：10～30个微泡/每帧频；RLs 3级：＞30个微泡/每帧频[4]。

1.2.3 分组 依据偏头痛[5]、癫痫[6]、晕厥[7]、眩晕[8]、短暂性脑缺血发作（TIA）[9]诊断标准，将患者分为偏头痛组、癫痫组、晕厥组、眩晕组、TIA组。对于无法归类者，不做统计学分析。

1.2.4 统计学方法 采用sPss 25.0统计学软件进行数据分析，计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或二项分布检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共对1 030例患者进行了PFO筛查，其中PFO患者390例，阳性率为37.9%。去除无法归类者（含50例PFO患者），将855例患者根据临床诊断分别纳入头痛组（n=266）、癫痫组（n=286）、晕厥组（n=187）、眩晕组（n=68）、TIA组（n=48）。各组PFO患者分别为123、116、67、23、11例。对340例PFO患者进行RLs分级，其中RLs 1级109例，占32.1%；RLs 2级 148例，占 43.5%；RLs 3级 83例，占24.4%，各组PFO患者RLs分级比较，差异无统计学意义（χ2=13.575，P＞0.05）。见表1。

表1 各组PFO患者 RLs等级比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of RLs grades of PFO patients in different groups

2.2 各组PFO阳性率与人群总体PFO阳性率比较 偏头痛组PFO阳性率为46.2%（123/266）；癫痫组PFO阳性率为40.6%（116/286）；晕厥组PFO阳性率为35.8%（67/187）；眩晕组PFO阳性率为33.8%（23/68）；TIA组PFO阳性率为22.9%（11/48）。各组PFO阳性率分别与人群总体PFO阳性率（25%）进行二项分布检验，结果显示，偏头痛组、癫痫组与晕厥组PFO阳性率高于人群总体PFO阳性率，差异有统计学意义（P＜0.05）；而眩晕组、TIA组PFO阳性率与人群总体PFO阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 各组不同年龄患者PFO阳性率与人群总体PFO阳性率比较 偏头痛组11～岁、21～岁、31～岁、41～岁、51～岁、＞60岁患者PFO阳性率分别为59.0%（23/39）、50.7%（35/69）、34.3%（25/73）、40.4%（19/47）、40.7%（11/27）、27.3%（3/11）；癫痫组0～岁、11～岁、21～岁、31～岁、41～岁、51～岁、＞60岁患者PFO阳性率分别为0、46.7%（50/107）、46.0%（29/63）、45.5%（15/33）、40.0%（12/30）、33.3%（8/24）、12.5%（2/16）；晕厥组11～岁、21～岁、31～岁、41～岁、51～岁、＞60岁患者PFO阳性率分别为46.2%（18/39）、37.5%（9/27）、51.5%（17/33）、27.3%（9/33）、29.0%（9/31）、18.5%（5/27）；眩晕组11～岁、21～岁、31～岁、41～岁、51～岁、＞60岁患者PFO阳性率分别为50.0%（3/6）、50.0%（2/4）、33.3%（5/15）、33.3%（4/12）、31.6%（6/19）、25.0%（3/12）；TIA组21～岁、31～岁、41～岁、51～岁、＞60岁患者PFO阳性率分别为50.0%（1/2）、40.0%（2/5）、33.3%（3/9）、25.0%（3/12）、10.0%（2/20）。各组不同年龄PFO阳性率与人群总体PFO阳性率（25%）进行二项分布检验，结果显示，偏头痛组、癫痫组、晕厥组、眩晕组11～岁、21～岁、31～岁患者PFO阳性率高于人群总体PFO阳性率，差异均有统计学意义（P＜0.05）。偏头痛组、癫痫组、晕厥组、眩晕组41～岁、51～岁、＞60岁患者及TIA组各年龄段患者PFO阳性率与人群总体PFO阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

PFO为心脏的先天结构异常，正常发育情况下卵圆孔于1岁以内闭合[10]。PFO是由于原发性隔膜和房间隔的融合失败所致，一般人群中的发生率约为25%（15%～35%）[1]，其是导致成年后右向左分流性心脏疾病最常见的原因。PFO可分为持续右向左分流型或仅在右心房压力增高时开放型。无分流或者分流较少的PFO患者正常情况下可无任何不适表现，但PFO可形成血栓或导致反常栓塞[1]，在年轻人中形成原因不明的卒中[11-12]，这已经引起临床重视。目前最简单有效的PFO检查方法是经胸心脏超声检查，其特异度及准确度均较高，且无创、安全，同时可以完成Valvalsa动作以提高诊断准确性，相较于其他PFO检查方法存在较多优势，是临床比较公认的检查方法[13]。

本研究通过对不同神经系统发作性疾病合并PFO患者中RLs分级进行比较发现，各组间RLs分级不存在统计学差异，因此认为在各神经系统发作性疾病合并PFO患者中，PFO严重程度分布大致相同。

3.1 偏头痛与PFO 偏头痛是一种反复发作的常见神经系统发作性疾病，以搏动性头痛为特点，年轻时起病较多。目前很多研究认为偏头痛与PFO之间存在明确的联系，且有临床试验认为可以通过药物或手术方法控制PFO、减少偏头痛的发作，但研究样本量均较小，仍需要更大样本量的研究[3，13-14]。目前关于PFO增加偏头痛发作的机制尚不清楚，主要有以下两种学说：（1）反常栓塞：肺内的微血栓或下肢深静脉血栓可以通过未闭合卵圆孔进入脑血管，引起头痛发作[15]；（2）由于PFO的存在，血液中存在的活性物质可越过肺循环的代谢而直接进入体循环，导致头痛[16-17]。

在本研究中，偏头痛组PFO阳性率高于人群总体PFO阳性率，且通过分析各年龄段患者PFO阳性率可以发现，偏头痛组11～岁、21～岁、31～岁、41～岁患者PFO阳性率高于人群总体PFO阳性率，提示年轻的偏头痛患者进行PFO筛查的意义重大。

3.2 癫痫与PFO 癫痫为一组由脑部神经元异常放电引起的短暂脑功能失常性脑病，具有发作性、短暂性、重复性与刻板性四大特点，是一种经典的神经系统发作性疾病。癫痫的病因多种多样，局限性或弥漫性脑部疾病，或系统性疾病均可导致癫痫发作，目前仍有一部分无法明确病因者称为隐源性癫痫。目前关于PFO与癫痫之间联系的研究较少，仅有少数病例报道[18]，二者间是否存在相互关系暂无定论。

本研究发现，癫痫组PFO阳性率高达43.0%，与偏头痛组PFO阳性率非常接近。癫痫组11～岁、21～岁、31～岁患者PFO阳性率均高于人群总体PFO阳性率，提示癫痫患者中PFO阳性者以年轻人居多，与偏头痛患者类似。癫痫与PFO之间可能存在某些临床关联。

3.3 晕厥与PFO 晕厥为一过性的意识丧失，短时间内意识会自主恢复，一般不遗留神经功能缺失，也具有典型的神经系统发作性疾病特征。临床上晕厥的原因复杂，且有研究表明约有50%以上的晕厥患者无法查到确切病因[19-20]。有研究表明晕厥与猝死有关[19-20]，故探究晕厥的病因极为重要。有研究表明，PFO可能与晕厥有关，反复晕厥合并PFO患者行PFO封堵术可减少或中止晕厥的发生[19]。

本研究中晕厥组PFO阳性率达35.8%，高于人群总体PFO阳性率；晕厥组11～岁、31～岁患者PFO阳性率均高于人群总体PFO阳性率，而21～岁年龄段患者PFO阳性率与人群总体PFO阳性率比较无明显差异，可能存在选择性偏倚，适当增加样本量后21～岁晕厥患者PFO阳性率也可能会高于人群总体PFO阳性率。本研究结果提示应在年轻晕厥患者中进行PFO筛查。

3.4 眩晕与PFO 眩晕是常见的以天旋地转、沉浮或躯体晃动为主要表现的临床综合征，具有发作性、自限性与一过性特征。临床上存在多种以眩晕发作为特点的疾病，例如良性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭阵发症等，其病因主要涉及前庭与小脑等结构异常。有少数研究认为眩晕可能与PFO有关：在一项研究中，9例眩晕患者中PFO阳性率高达77.78%[20]，因此认为PFO可能是导致眩晕的主要病因之一；另有一项临床试验根据封堵术后眩晕发作的次数、严重程度推断PFO是眩晕发作的危险因素[14，21]，该研究发现导管封堵术后PFO患者头晕症状改善有效率为92.6%，但该研究为回顾性研究，且存在样本量小、评分标准不同等问题，需要进一步研究。

在本研究结果中，眩晕组PFO阳性率达33.8%，与人群总体PFO阳性率25%相比无显著性差异，考虑可能与入组样本例数偏少有关，但11～岁与21～岁年龄段患者PFO阳性率均高于人群总体PFO阳性率，表示在年轻眩晕患者中筛查PFO可能存在一定价值，但具体关系有待进一步研究。

3.5 TIA与PFO TIA具有发作性、暂时性与自限性特点。TIA常预示着更严重的卒中可能，已引起临床的高度重视。PFO可导致反常栓塞，其作为隐源性脑卒中的原因已成为共识[22]。有研究表明，卒中及TIA患者PFO患病率显著高于正常对照组（44%～66%与0%～27%）[12]，这提示TIA可能与PFO有关。但本研究中TIA组PFO阳性率仅为22.9%，可能与本研究样本量较小有关。

综上所述，本研究发现偏头痛、癫痫、晕厥患者的PFO阳性率及年轻患者的PFO阳性率均高于人群总体PFO阳性率，这意味着偏头痛、癫痫、晕厥可能与PFO存在着尚未被认识到的临床关联。因此建议，对偏头痛、癫痫、晕厥患者进行PFO筛查是必要的，且此项筛查对于年轻患者意义重大。

作者贡献：徐扬舟进行统计学处理及撰写论文，并进行论文的修订；徐扬舟、李亚萍进行数据整理；李亚萍进行数据收集；李亚萍、阳衡、宋治进行文章的构思与设计；李亚萍、阳衡、叶辉、张志辉、宋治进行研究的实施与可行性分析；徐扬舟、宋治进行结果的分析与解释，负责文章的质量控制及审校；宋治对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突