原发性颅内多发外周T细胞淋巴瘤1例并文献复习

孙永康，丁峰，陈三送，狄广福，程礼敏，江晓春

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，仅限于神经系统且大部分为B细胞起源，T细胞起源(primary T-cell lymphoma，PTCL)较为罕见。该病发病机制尚不明确，临床表现因发病部位而异，无特异性，诊断比较困难，存在较高的误诊率。回顾性分析皖南医学院第一附属医院2020年7月收治的1例原发性颅内多发外周T细胞淋巴瘤患者的临床资料，结合相关文献，探讨该病的诊断、治疗和预后，提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者女，43岁，入院前1个月做家务时，无明显诱因突然出现一过性意识障碍，醒来后感恶心，呕吐数次，呕吐物为胃内容物，休息后缓解。当时未予以重视。后逐渐出现视力减退，家人述其言语不流利，大小便失禁，持续不缓解。既往患有抑郁症10年余。神经系统检查未见明显阳性体征，淋巴结触诊没有异常，胸部、腹部体格检查未见异常。实验室检查未见异常阳性指标。

1.2 影像学检查 头部CT检查示，左侧颞枕叶见片状低密度影，周围边界欠清(图1)，建议完善MR检查；MRI检查示，左侧额顶颞枕岛叶、左侧基底节区多发斑片状稍长T1、T2信号影，边界不清，T2-FLAIR呈等高信号，DWI呈等信号，信号不均，增强后不均匀强化，以脑回样强化为主，部分病灶邻近脑沟裂加深，灶周见散在水肿信号影，左侧脑室受压，中线结构向右侧移位(图2)。MRS示，左侧大脑半球多发异常信号灶，病变区NAA峰下降，Cho峰稍升高，Cho/NAA约2.97(图3)。结合患者临床表现及MRI和MRS，考虑大脑恶性肿瘤性病变，炎症性疾病待排除。

图1 患者头部CT检查结果

A：T1增强； B：T2-FSE； C：T2-FLAIR

图3 患者MRS结果

1.3 手术方法 患者在完善术前相关检查后，择期在全麻下行左侧额叶炎性病变显微切除术，麻醉成功后，患者取仰卧位，头稍向右偏。标记左额部马蹄形切口，常规消毒铺巾。按标记皮肤逐层切开，皮瓣向下翻，铣开骨窗大小约4.0 cm×5.0 cm，见硬脑膜张力稍高，四周悬吊硬脑膜，X形状切开硬脑膜，见脑压偏高(图4)；病变组织呈淡黄色，质地稍硬，与周围组织界限不清，无包膜，血供较丰富；取额上回皮质大小约1.0 cm×1.0 cm×1.0 cm病变组织送常规病理检查，扩大沿病变边缘切除及周边水肿带，见脑压下降，脑搏动良好；术区仔细电凝止血，创面敷以止血纱；清点器械及脑棉无误后，缝合硬脑膜，逐层缝合头皮各层。术毕，术中出血不多，术中麻醉满意，未输血，术后患者恢复自主呼吸后安全返回病房。

图4 患者术中所见

1.4 病理学和分子学检查 镜检脑组织内血管周见淋巴样细胞浸润，呈血管炎样改变，并见散在分布的液化坏死灶，伴胶质细胞增生及组织细胞样细胞反应(图5)。免疫组化标记结果示，CD2，CD3，CD4阳性；CD5个别阳性；CD8，CD20，CD30，CD56阴性；Ki-67高表达。T细胞受体重排检测结果示，TCRB A、TCRB B、TCRB C、TCRG A区段示重排性单克隆峰阳性。综合以上结果考虑该病属于外周T细胞淋巴瘤。

图5 患者病理学检查结果(HE染色，×100)

1.5 随访及预后 患者术后因自身经济条件受限，拒绝接受放疗和化疗方案，本研究尊重其决定，予以签署自动出院书，出院前复查头颅CT示，左侧颞枕叶片状低密度改变，左侧侧脑室前脚受压，中线结构右移(图6)。后予以定期电话随访，其间患者症状逐渐加重，电话随访至第6个月，得知患者病情恶化，在当地医院死亡。

图6 患者术后复查头颅CT结果

2 讨 论

PCNSL是在诊断时没有全身扩散的情况下发生在中枢神经系统(包括眼睛)内的非霍奇金恶性淋巴瘤[1]，约占所有原发性脑恶性肿瘤的2%，其中90%以上的PCNSL是B细胞起源[2]，弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是其最常见的类型[3]，但只有1%～3.6%具有T细胞表型[4]。PTCL在不同的国家，其发病率具有较大差异，有报道显示，在西方国家，PTCL的发病率仅占1%～4%；而在远东国家，该病的发病率高达8.5%～16.7%[5]。该病在男女中均可发生，男性患者发病率略高于女性[6]，在免疫功能强和免疫功能低下的患者中都有报道，但其更好发于有免疫功能缺陷的患者[7]。

由于中枢神经系统(central nervous system，CNS)中不存在淋巴组织，因此PCNSL的确切发病机制尚不明确，目前比较流行的有两种假说。第一种假说认为PCNSL来源于外周淋巴细胞的恶性转化，依据是CNS原发和外周发生的淋巴瘤细胞免疫表型并无明显差别。另一个假说认为由于血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，免疫细胞不能进入CNS，颅内环境成为肿瘤逃逸的“庇护所”，从而易于发生PCNSL[8]。然而，淋巴瘤细胞的起源部位，参与淋巴细胞肿瘤转化的生物学机制，以及它们在疾病过程中在中枢神经系统中的限制尚不清楚。 由于其稀有性，T细胞亚型的生物学行为甚至没有得到很好的定义[9]。PTCL的种类很多，最常见的有外周T细胞淋巴瘤( PTCL not otherwise specified，PTCL-NOS)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma，AITL)和间变性T细胞淋巴瘤(anaplastic large T/null-cell lymphoma，ALCL)[10]。

PTCL的临床表现不因世界卫生组织对该病的分类而有所不同，而是由该肿瘤在中枢神经系统生长的部位、侵袭的程度、生长的数量等多种因素共同决定。该病的表现可从细微的行为变化发展到严重的神经功能缺陷，如面部局限性麻木、身体虚弱无力、感觉异常或相应的颅神经疾病[11]。部分患者会出现视力改变的情况，可能是因为病变直接累及枕叶，进而导致颅内压(intracranial pressure，ICP)升高，随后出现视乳头水肿，严重者可影响视觉传导通路进而出现视力障碍。患者出现意识水平的改变可能是由严重升高的ICP、病变累及软脑膜或大的局灶性实质病变引起，有些患者会出现癫痫发作等症状[12]。本研究患者是以突发意识障碍伴视力减退、恶心、呕吐、二便失禁主诉就诊，同时，该患者既往患有抑郁症10年余，在就诊期间，患者的精神症状较前加重。该病的诊断非常具有挑战性，往往是二次诊断，影像学诊断不能很好地确诊，磁共振成像通常显示弥漫性白质疾病，包括双侧大脑半球、脑室周围区、基底节区、丘脑或脑干，并无特异性[13]；特别是MRI已被证明，明显低估了疾病的程度[14]。免疫能力强的患者通常只出现一个病变，颅内多个病变在艾滋病患者中最常见[15]。由于PTCL没有特异的临床表现或影像学表现，对肿瘤组织进行活检仍然是诊断的金标准[16]。本研究患者无免疫缺陷，以意识障碍、视力减退、二便失禁等主诉就诊，临床表现不典型，血液学检查无异常，头颅MRI检查显示颅内多发病灶，曾误诊为中枢神经系统炎症并治疗一月余，症状未见好转且上述情况加重。为明确诊断，本研究为该患者设计了一套完整的检查及治疗方案，包括相关的实验室检查。在征得患者及家属同意后，对位于左侧额叶病变进行了手术活检，并进行了病理学检查。然而，组织学和免疫组织学分析并不能足以区分T细胞淋巴瘤和炎症性疾病，PTCL的病理常表现为血管周围淋巴样细胞浸润，呈血管炎样改变，并见散在分布的液化坏死灶，伴胶质细胞增生及组织细胞样细胞反应[17]；当存在大量的浆细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞时，这些细胞将向有利于炎症过程的方向发展[18]，并不能排除急性炎症性脱髓鞘或血管炎等疾病的可能。本研究患者的病理检查结果，与文献记录基本一致。为了进一步明确诊断，本研究继续进行分子遗传学研究，有文献显示，通过检测重排的T细胞(T cell rearrangement，TCR)基因来识别克隆T细胞群体，对于解决这一诊断问题并提供可靠的诊断具有重要意义[19]，本研究也对患者的病理标本进行TCR分子学检查，最终确诊为PTCL-NOS。

目前，对于PTCL的治疗，并没有标准的治疗方案，鉴于这些疾病的罕见性并且缺乏大量的随机对照试验，治疗策略常从CNS受累的其他侵袭性淋巴瘤的治疗中借用，如DLBCL。但与DLBCL的治疗结果相比，模仿的治疗方案往往会导致较差的预后[20]。该病通常由手术活检确诊，诊断后，往往进行化疗或放疗。最常见的化疗方案往往是高剂量的甲氨蝶呤， 一项回顾性分析表明，与接受其他非甲氨蝶呤化疗方案的患者相比，高剂量甲氨蝶呤方案可使PTCL患者获得较长的生存期及更好的预后[21]。但是对于甲氨蝶呤的用量，文献中并没有统一的说法。放疗并不单独用于治疗该病，往往结合化疗。该病的预后较差，放疗和化疗可增加该病的预后，中位生存期为10.9～16个月，60岁以下患者的生存率较好。复发或进行性PTCL患者的预后差，中位生存期约为4.5个月[22]。本研究中患者从诊断到死亡仅仅6个月时间。

虽然PTCL在临床上非常少见，存在较高的误诊率和死亡率，但通过回顾该患者完整的诊断和治疗过程，本研究提高了对该病的认识，同时也了解使用多技术进行联合诊断对该病确诊的重要性。本研究患者因经济条件原因放弃接受较完善的放疗和化疗方案，但是为临床积累了的相关诊疗经验，从而为后续的诊断、治疗及预后提供更大的临床价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。