血清NSE水平与高血压脑出血颅内压的相关性研究

方曙平，江敦清，吴秀娟，李代江，陈娇，王天伟，宋熙文

高血压脑出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)是由高血压病导致脑内血管发生破裂的一类疾病，占急性脑卒中的15%～20%[1]。HICH是神经外科的急危重症，具有较高的发病率、致残率及死亡率，严重危害人类健康[2]。虽然控制血压水平可在一定程度上避免HICH的发生，但随着我国人口老龄化的加剧，不良饮食和不良生活行为增多，高血压人群不断增加，导致HICH发病率呈不断上升的趋势。虽然影响HICH的预后因素很多，但颅内高压是影响临床转归较为关键的因素。颅内高压不仅造成神经细胞损伤，病情严重者可诱发脑疝甚至导致死亡，因此，HICH的治疗核心是控制颅内压。评价颅高压的严重程度一直是神经外科同行探索的方向，虽然颅内压探头置入能直观地反映颅内压力，但其为有创操作，并且价格昂贵，临床迫切地需要通过无创的方法及生化指标来监测颅高压的严重程度。

神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是一种糖酵解途径中的关键酶，特异地存在于神经元和神经内分泌细胞中[3]。当神经细胞损伤时，NSE便从细胞内释放后进入血液循环，因此从某种程度上血清NSE水平能间接反映神经细胞的损伤程度，且具有较高的敏感性和特异性[4]。有研究发现脑出血患者的NSE水平高于健康体检者，并且血清NSE浓度与脑损伤程度及预后明显相关[5]。但目前关于NSE和颅内压的关系的研究尚少。因此，本研究回顾性分析2017年3月—2019年12月上海市奉贤区奉城医院收治的83例HICH患者的临床资料，旨在对血清NSE的水平与脑出血患者颅高压的程度进行相关性研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入83例HICH患者，其中男66例，女17例；年龄为19～88岁，平均年龄为(61.51±1.57)岁。纳入标准：(1)患者有明确高血压病史并经影像学诊断为HICH患者；(2)年龄>18岁；(3)患者入院后接受颅内压探头置入术进行颅内压监测。排除标准：(1)既往有严重精神障碍的患者；(2)合并其他严重疾病(严重心肺疾病等)的患者；(3)既往有脑外伤、脑肿瘤、脑血管病等病史的患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法 HICH患者入院后，行颅内压探头置入术。患者全麻后，标记额角穿刺点，将颅内压探头于穿刺点置入脑室内，测量颅内压力。收集患者一般资料，包括年龄，性别，出血量，出血部位等，检测患者血清NSE，CD3，CD4，CD8，CD56及CD19水平。根据颅内压数值将颅内压<15 mmHg设为正常颅内压组；15～20 mmHg设为轻度颅高压组；21～40 mmHg设为中度颅高压组,>40 mmHg设为重度颅高压组。

1.3 血清NSE水平的检测 本研究患者入院确诊为HICH后，于急诊手术前取静脉血送检(发病8 h内)，NSE采用电化学发光法检测，电化学发光仪为罗氏公司COBAS6000，试剂使用罗氏公司配套产品，当日室内质量控制保证结果的有效性。

2 结 果

2.1 不同因素与颅高压程度的关系 在83例患者中，2例患者(2.4%)为颅内压正常，23例患者(27.7%)为轻度颅内高压，54例患者(65.1%)为中度颅内高压，4(4.8%)例患者为重度颅内高压。颅内压范围为9～58 mmHg，平均值(26.39±8.55)mmHg。由于正常颅内压组和重度高颅压组患者数量少，本研究仅对轻度和中度颅高压组的资料进行相关分析。男性和女性的中度颅高压率分别为72.1%和62.5%。脑出血部位包括基底节、丘脑、脑叶、脑室及脑干(表1)，其中基底节脑出血占比为65.1%(54/83)，丘脑出血占比为15.7%(13/83)。基底节脑出血患者的中度高颅压发生率为76.0%，高于丘脑出血患者(61.7%)，但两组患者的比较并无统计学差异(χ2=1.095，P=0.31)。年龄、性别及出血部位对颅高压程度的影响无统计学差异(表2，P>0.05)。所有患者的出血量范围为5～120 mL，正常颅内压组和重度颅高压组的出血量分别为(19.00±1.41)mL和(85.00±26.46)mL。轻度高颅压组出血量为(19.70±5.68)mL，明显低于中度高颅压组出血量(52.46±26.07)mL，两组之间存在明显的统计学差异(P=0.001)。检验出血量呈非正态分布后行Spearman检验，结果显示出血量与颅内压增高程度(r=0.689，P<0.001)呈正相关，Logistic回归分析结果显示，较大出血量与中度颅高压密切相关(表3)。

表1 HICH患者出血部位特点

2.2 指标的特点 正常颅内压组和重度颅高压组的NSE水平分别为(8.68±1.46)ng/mL和(26.34±16.87)ng/mL。轻度高颅压组血清NSE水平为(9.62±4.89)ng/mL，明显低于中度高颅压组[(14.82±10.40)ng/mL，t=-2.97，P=0.004]。 检验血清NSE水平呈非正态分布后行Spearman检验，结果显示患者NSE水平与颅内压增高程度(r=0.33，P=0.003)呈正相关， 即血清NSE水平越高，患者出现重度颅内压增高的概率越高。二分类Logistic回归分析结果显示，血清高NSE水平与中度颅高压具有相关性(表3)。而CD3，CD4，CD8，CD56及CD19水平在两组之间无统计学差异(表2)。

表2 不同因素与颅内压严重程度(轻度与中度)的关系

表3 脑出血患者中度颅高压Logistic回归分析结果

3 讨 论

HICH是神经外科常见的疾病，及时地采取正当的治疗方案对患者的预后影响极大，目前对于脑出血患者是否应该手术清除血肿治疗主要取决于出血量、患者意识状态及瞳孔的变化，其中颅内压的高低是至关重要的因素。总的来讲，是否积极采取手术治疗主要与患者颅高压的严重程度相关，目前最主要的监测颅内压力的方法是通过颅内压探头的置入来进行实时颅内压监测，对于颅内压低于20 mmHg的患者可暂时行保守治疗，而对于颅内压力高于20 mmHg的患者，建议积极手术治疗[1,6-7]。这对于有条件行颅内压探头置入术的医疗机构来讲是很容易实现，但对于条件相对缺乏的医疗机构，颅内压探头置入术较难开展，并且费用较高，所以需要通过一种无创简单的检查方式来间接揭示HICH患者颅内压的升高程度，从而采取不同的治疗策略，为患者带来最大的利益。

NSE特异地存在于神经元和神经内分泌细胞中，且含量较高，理化性质相对稳定，不易受外界环境影响。NSE约占大脑皮层烯醇化酶的40%～65%。当脑组织损伤后，神经元细胞的代谢发生变化，激活的磷酸烯醇式丙酮酸能降解血脑屏障基膜中的黏蛋白和纤黏蛋白等，导致神经元细胞膜结构与功能受损，NSE从胞质释放到细胞间隙和脑脊液中，通过破损的血脑屏障进入血液循环，使血清中NSE含量升高[8]。逢慧君等[5]的研究发现出血性卒中患者发病后24 h内血清NSE水平明显高于健康体检人群，且血清NSE浓度与脑损伤程度及预后明显相关；有研究也发现出血性卒中患者发病后血清中NSE水平升高，NSE水平的变化能间接反映脑损伤的严重程度，且高浓度的NSE与患者的预后不良相关[5]。目前，国内外对血清NSE的研究主要集中在评价某些疾病神经细胞损伤程度及预后分析[9]，如脑出血、脑缺血缺氧、颅内感染、中毒、营养不良等，但血清NSE和颅内压的关系尚不明确。Park等[10]的研究发现，脑外伤患者入院NSE水平要显著高于入院1周后的NSE水平，并且发现高NSE水平组患者的预后显著差于低NSE水平组，NSE水平与患者的预后相关。陈炼等[11]研究急性脑出血治疗前后NSE水平的变化后发现出血量越大对血清NSE影响越显著。吴文海等[12]纳入了80例脑出血患者，发现发病后血清NSE水平第1～7 d呈先上升后下降趋势。Alatas等[13]对35例非创伤性脑出血和32例健康患者的NSE水平进行对比，结果发现脑出血患者NSE水平在发病后不断升高，24 h内达高峰脑出血，还发现患者入院当天和入院第5 d的NSE水平高于对照组患者，并且NSE水平和GCS评分具有相关性。HICH患者发病后血肿形成的占位效应及血肿周围形成的继发性脑水肿导致颅内压不断上升，通常1～3 d达高峰，这和吴文海等[12]观察到脑出血发病后血清NSE水平不断升高及高峰时间一致；黄可等[14]也发现190例HICH患者血清NSE水平和脑出血病情轻重、损伤范围、神经损伤程度和脑水肿程度呈正相关，并且死亡患者的NSE水平明显高于存活组患者。因此，HICH颅高压和血清NSE水平可能存在相关性，在颅内压监测下，通过检测血清NSE水平变化可判定需要临床干预的颅内压临界点。

本研究发现HICH患者血清NSE水平与颅内压增高程度呈正相关，通过回归分析发现血清NSE水平与颅高压的发生密切相关，血清NSE水平越高，颅内压力越高，这对于判断患者是否需要进行开颅手术清除血肿具有一定的指导意义。 HICH患者神经元细胞损伤崩解，血脑屏障通透性增加，是血清中NSE水平增高的两个主要原因，且与神经元的损伤呈正相关，故作为评判颅脑损伤程度和预后的重要指标。NSE的升高，还可能与病灶内的神经胶质细胞等的坏死，血脑屏障破损相关。也有学者认为是由于脑组织的缺氧缺血，细胞的代谢发生了障碍，为了维持细胞正常的生理活动，NSE基因得以表达，从而导致血清NSE水平升高[15]。有研究发现预后良好组和预后不良组患者的血清NSE水平的变化趋势差异有统计学意义，并提出NSE水平对于评估患者的预后恢复具有一定的临床指导价值[16]。国内外大量文献阐述了 NSE 在脑出血及创伤性脑损伤中诊断及判定预后的价值[17-22]。本研究也发现，HICH中度颅高压组中所测得的NSE水平明显高于轻度颅高压组，差异有统计学意义(P<0.05)。总的来说，对于HICH患者，血清NSE的浓度越高，增幅越大，颅内压增高程度越严重，动态监测血清NSE水平可以及时地反映颅高压的严重程度和了解病情的发展，成为临床决策的一个有用的指标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。