基因多态性与高血压药物疗效的相关性研究

李建民 张景昌 黄学成 梁 艺 赖开生 江 慧 侯 青

(1. 南宁市第二人民医院 心血管内科， 广西 南宁 530031； 2. 百世诺(北京)医学检验实验室， 北京 102206)

高血压是引发心血管疾病和慢性肾脏疾病的主要危险因素[1]，威胁着全球约10亿人的生命健康[2]，但是只有不到50%的高血压患者实现了血压控制[1]。中国人群队列研究(队列人数：500 223)表明，我国成年人高血压患病率为32.50%，诊断率为30.50%，在46.40%接受过治疗的患者中，29.60%的人群血压得到了控制，总体控制率仅为4.20%，高血压的诊断、治疗和控制水平远低于西方人群，这与患者的死亡率显著相关[3]。整体血压控制率低的可能原因包括患者依从性差，处方降压药疗效不佳等[1]。

处方治疗效果不佳的一个重要因素是无法预测患者最合适降压药物。目前临床医生主要是经验性选择降压药，而高血压很大程度上是一种无症状的疾病[1]，因此患者常需经历反复试药，这无形中增加了经济负担。并且治疗过程中产生的不良反应会导致患者依从性差[4]，最终延误疾病治疗甚至加重病情。此外，高血压是一种多基因疾病，一些治疗方法的低疗效与个体间的遗传变异有关[5]。一项高血压家系遗传分析研究表明，30%～50%的个体患高血压的风险来自遗传因素[6]。国际临床药物遗传学实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC)指南建议，要通过遗传数据指导疾病治疗或决定药物剂量[7]。因此遗传因素有助于指导高血压的治疗策略，实现精准用药。本研究通过比较基因分型组和非基因分型组患者临床降压治疗的效果，探讨基因检测在高血压患者血压控制方面的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究贯续纳入了广西南宁地区2018年12月至2020年12月于本院就诊的608例高血压患者，362例为初发且未经过治疗的原发性高血压患者，其中有效病例入组285例，排除失访77例(筛选流程见图1)。入组标准：①初发高血压，包括1～3级高血压患者；②临床资料完整且随访依从性良好的高血压患者。排除标准：①已经使用降压药物或其他药物的患者；②继发性高血压患者，如肾性高血压、内分泌性高血压，以及药物副作用等其他因素导致的高血压；③初诊时已出现不良反应的患者。本研究通过本院伦理委员会审核，所有入组的患者均已签署知情同意书。

图1 患者入组筛选流程图

1.2 研究方法

基因多态性筛查：临床收集所有纳入基因分型组高血压患者全血标本2 mL，使用全血核酸提取试剂盒(美国凯杰)提取基因组DNA，以基因组DNA为模板进行聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增，通过收集扩增产物，检测其中5大类降压药物敏感性靶点的基因荧光信号，相关基因位点包括：①血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB)血管紧张素Ⅱ受体1(angiotensin II type 1 receptor antibody，AGTR1)基因位点；②β1肾上腺素受体阻滞剂(beta 1 adrenergic receptor blockers，ADRB1)基因位点；③血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACE)基因位点；④钙离子拮抗剂(cytochrome P450 family 3 subfamily a member 5，CYP3A5)基因位点；⑤利尿剂(NEDD4 like e3 ubiquitin protein ligase，NEDD4L)基因位点。基因多态性检测由百世诺(北京)医学检验实验室完成。

基因检测指导用药：入组患者由门诊医师采用随机双盲抽取方式，分基因分型组和非基因分型组。基因分型组由门诊医师根据基因检测结果选择合适降压药物；非基因分型组由接诊医师根据临床经验选择降压药物。

1.3 评价指标

所有纳入的高血压患者根据2018年高血压防治指南[8]推荐的方法选择及调整降压药物。收缩压(systolic pressure, SBP)<140 mmHg和舒张压(diastolic pressure, DBP)<90 mmHg 视为血压达标，观察时间为2周。评估用药前后相关指标：血压控制情况、不良反应、心率以及一般资料等。血压达标率=血压达标患者例数/入组患者例数。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示；样本服从正态分布，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05即认为有统计学差异。

2 结果

2.1 高血压药物基因敏感性筛查

基因分型组共有192例高血压患者，5个基因CYP3A5(钙通道阻滞剂)、ADRB1(β受体阻滞剂)、ACE(血管紧张素转换酶抑制剂)、AGTR1(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)、NEDD4L(利尿剂)药物敏感性所占人数和比率如表1所示。钙离子拮抗剂敏感性最高，为52.08%，β受体阻滞剂次之，为49.48%，血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂敏感性较低，分别为14.07%和10.94%；192例患者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不敏感，高敏感性占比为0%。

表1 基因分型组5个基因的药物敏感性情况[n(%)]

2.2 两组患者一般资料比较

两组患者性别、年龄、血压、心率、体质量指数(body mass index，BMI)、肝功能、肾功能和血脂数据均无统计学差异(均P>0.05)，见表2。

表2 两组患者一般资料比较

2.3 两组治疗前后各项指标比较

降压治疗后，两组患者血压均下降，与治疗前相比，具有统计学差异(均P<0.001)。降压治疗后两组患者心率均下降，与治疗前比较，具有统计学差异(均P<0.001)。基因分型组较非基因分型组血压和心率下降更明显(均P<0.001)，见表3。降压治疗后基因分型组血压达标人数为188人，达标率97.92%；非基因分型组血压达标人数为49人，达标率52.69%，两组间血压达标率具有统计学差异(P<0.001)，见表4。基因分型组有6人产生低钾血症、水肿、肾功能损伤等不良反应，不良反应发生率3.13%，经调整降压药种类后血压均达标；非基因分型组有13人发生不良反应，不良反应发生率是13.98%，经调整药物后，血压达标6名，始终控制不佳7名，两组间不良反应发生率差异有统计学意义(P=0.001)，见表4。

表3 两组患者治疗前后血压和心率变化比较

表4 两组血压达标率和不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

高血压治疗的主要目的是降低心脑血管和肾脏并发症，从而降低患者死亡率。因此，抗高血压治疗应开始于任何主要的终末器官发生损伤之前[9]。目前指南建议，所有高血压患者的SBP应至少控制在140 mmHg以内，DBP应控制在90 mmHg以内[10]。根据临床试验的系统评价，抗高血压治疗可显著降低致命和非致命心血管事件的风险，然而全球只有34%的高血压患者在服药后血压能够得到有效控制[11]，中国高血压控制率甚至不到5%[3]。血压控制不佳的原因有很多，其中之一是无法预测哪种降压药物对个体最有效。高血压药物基因组学和其他“组学”技术有识别和预测特定药物反应的潜力，可以指导特定个体进行精准降压治疗。传统高血压患者的治疗是一个不断试药的过程，而如今可通过基因检测的方法明确患者的基因型，进而明确患者对不同降压药物的敏感情况，从而实现精准治疗。此外，通过荧光定量PCR技术检测降压药物基因多态性的方法越来越普及，临床上使用的也越来越多。

在本研究中，治疗前基因分型组和非基因分型组间性别、年龄、血压、心率、BMI、肝功能、肾功能和血脂数据均无统计学差异。基因分型组根据基因检测结果有针对性的选择药物，非基因分型组由临床医师根据经验选择降压药物。高血压药物基因敏感性检测结果显示五类降压药物中，钙离子拮抗剂的敏感性最好，β受体阻滞剂次之，提示从敏感性遗传背景的角度来看，临床医师可优选钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂，以最小剂量达到最大治疗效果的目标。降压治疗2周后基因分型组的血压达标率显著高于非基因分型组，提示基于药物基因组学的个体化基因检测指导用药可在短时间内有效提高降压治疗达标率。治疗后基因分型组心率显著低于非基因分型组。既往研究显示，高血压患者静息心率越高，全因死亡率及心血管死亡率越高[12-13]，提示基因检测指导选择降压药有利于患者心血管疾病的远期预后。基因分型组不良反应发生率为3.13%，显著低于非基因分型组的13.98%。基因分型组发生不良反应的患者经调整降压药种类后血压均达到标准；而非基因分型组13名发生不良反应的患者经调整药物后，6名血压达标，另外7名降压效果始终不佳。提示基因检测指导个性化用药可有效降低不良反应事件的发生率。对一类降压药产生不良反应时，基因检测可指导个体根据不同药物基因的敏感性选择候选药物，从而达到稳定、理想的降压效果[14-15]。

综上，通过基因检测指导高血压患者选择合适治疗药物，可有效缩短选药时间，以最小的剂量达到有效的治疗效果，同时减少发生药物不良反应的风险，有利于改善患者的心血管远期预后。本研究通过单中心研究探索根据药物基因组数据辅助临床治疗的现实应用效果，存在病例数量、观察时间和观察指标不充分的缺陷，仍有待大样本、多中心的临床研究进一步探讨。