径向超声细支气管镜下活检等操作对肺外周病变的诊断价值

冷再君 章俊强 夏淮玲 夏大庆 徐敏 操乐杰

肺外周病变(peripheral pulmonary lesions，PPLs)是指位于肺野中外2/3的肺外周病灶，但在常规支气管镜下未见管腔内异常的一类病灶。经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy，TBLB)及经皮肺穿刺是PPLs的主要诊断方法，而常规支气管镜检查定位盲目，成功率低。经皮肺穿刺受病灶位置局限，且并发症大，必须住院，增加了医疗资源的消耗。随着细支气管和超声内镜技术的发展，径向超声探头引导经支气管镜肺活检术(radial endobronchial ultrasound guided tranbronchial lung biopsy，R-EBUS-TBLB)成为了PPLs诊断最重要的方法。其操作方便、定位准确、安全性高，且R-EBUS-TBLB和刷检、肺泡灌洗联合可进一步提高PPLs的诊断率。本文回顾性分析2019年10月至2020年10月在我院接受R-EBUS-TBLB的212例PPLs患者的临床资料及检查结果，探讨R-EBUS-TBLB的诊断阳性率、影响因素及安全性。分析活检联合刷检、肺泡灌洗在肺癌及肺结核疾病中的诊断价值。

资料与方法

一、一般资料

收集2019年10月至2020年10月在我科接受R-EBUS-TBLB检查的212例PPLs患者的完整资料，212例患者中男性117例，女性95例，年龄24～86岁，平均年龄61.87岁。术前签署知情同意书，检查凝血功能、心电图。R-EBUS检查禁忌症原则上与常规支气管镜相同：极度衰弱难以耐受者；剧烈咳嗽或躁动不安不易配合者；肺动脉高压患者；高血压、心律失常难以控制，凝血功能障碍者。

二、检查设备

细支气管镜(型号：BF-P260，厂家：Olympus)、超声成像设备(型号：Eu-MEl，厂家：Olympus)、超声探头驱动器(型号：MAJ-1720，厂家：Olympus)、腔内超声环扫小探头(型号：UM-S20-17S，厂家：Olympus)、引导鞘套装(K201/K203)、一次性活检钳、一次性防污染毛刷、一次性集痰器。

三、检查方法

1 术前准备

术前禁食、水至少6～8h。检查前使用2%利多卡因滴入鼻部及咽部进行表面麻醉，术中给予鼻导管吸氧、血压、血氧饱和度监护。9例全麻者术前排除麻醉禁忌，建立静脉通路，由麻醉医生实施静脉麻醉下经口喉罩机械通气。

2 术中操作

术中先进入健侧，后进入患侧观察支气管各个分支，清理气道分泌物。最后进入病变部位重点探查，经支气管镜置入超声探头，将超声探头伸入管腔远端，遇到阻力时打开探头进行超声扫描，使超声探头显现360°实时图像，注意缓慢、匀速向外回抽超声探头，在临近支气管多次探查以获得病灶较好显影图像。确定病灶位置及深度后，助手固定支气管镜，标记位置，拔出超声探头，按原路径及深度依次置入活检钳，反复钳夹4～6次(视活检组织大小、活检后出血量、患者耐受情况等具体决定活检次数)。后取出活检钳，置入防污染毛刷并刷检涂片3张。对于肺结核不能排除患者，0.9%NS 30mL灌洗局部管腔，留取灌洗液10mL(见图1～6)。

图1 患者1胸部CT示PPL(左下肺结节) 图2 患者1 R-EBUS示病灶包绕超声探头 图3 患者1 TBLB病理回报肺腺癌(HE×100) 图4 患者2胸部CT示PPL(右下肺结节) 图5 患者2 R-EBUS示超声探头位于病灶边缘，并测量大小 图6 患者2 TBLB病理回报黏膜慢性炎(HE×100)。

3 术后处理

活检送组织病理检查，刷检送脱落细胞学检查，肺泡灌洗液送检TB-GeneXpert。病理结果与临床不符者行B超或CT引导下经皮肺活检或外科手术明确组织病理。活检结果为黏膜慢性炎症者，治疗后复查胸部CT，病变有吸收者证实肺炎诊断。对于未至我院随访复查胸部CT患者未纳入研究范围。

四、统计学方法

结 果

一、R-EBUS超声结果

正常人体的气道内径向超声图像，在显示器上显示为分布均一、类似雪花样的图像。当检测的超声探头到达患者病灶中心部位的支气管分支时，从图像上可以看到不规则环绕的实质性低回声病灶，由此可以判断此病灶类型为中央型(图2)。还有一种较多的情况是毗邻型，这种主要是当检测的超声探头到达病灶旁的支气管分支部位时，超声声像表现为偏于一侧的不规则实质性低回声，这种情况称之为毗邻型(图5)。

二、病理结果

212例患者均取得活检组织送检，行R-EBUS-TBLB后病理诊断明确162例，其中恶性肿瘤146例(肺腺癌110例，肺鳞癌18例，小细胞肺癌3例，恶性淋巴瘤1例，胃癌肺转移1例，乳腺癌肺转移1例，肺癌未分型12例)，肺结核19例，慢性炎症43例(其中，使用特殊染色、痰培养、病原微生物二代测序即mNGS等方法最终证实放线菌感染1例，曲霉菌感染2例，流感嗜血杆菌感染1例，奴卡菌感染1例，隐球菌1例。结合职业史及病理改变，诊断矽肺1例)，肉芽肿5例。

三、R-EBUS-TBLB对PPLs的诊断效能

R-EBUS-TBLB总的诊断阳性率为76.4%(162/212)，其中诊断恶性病变的敏感性为69.0%(100/145)，诊断良性病变的敏感性为92.5%(62/67)。

四、R-EBUS-TBLB诊断率的影响因素

本文中212例PPLs，R-EBUS-TBLB总诊断率阳性为76.4%(162/212)，其中病灶>2cm病灶者诊断率为85.7%(66/77)，≤2cm病灶诊断率为71.1%(96/135)，二者相比，差异有统计学意义(χ2=5.802，P<0.05)。病灶包绕探头患者诊断率73.8%(107/145)对比病灶偏向探头一侧患者诊断率82.1%(55/67)，差异无统计学意义(χ2=1.750，P=0.186)。病灶含有支气管充气征患者诊断率75.8%(100/132)较病灶无支气管充气征患者诊断率70.0%(21/30)高，但差异无统计学意义(χ2=1.582，P=0.453)。病灶位于右中叶患者诊断率86.2%(25/29)较其他肺叶诊断率高，但差异无统计学意义(χ2=2.510，P=0.643)。综上所述，病灶大小及位置、有无支气管充气征均会影响E-EBUS-TBLB的诊断率，其中病灶大小对诊断率的影响有统计学意义。而探头和病灶的位置关系与诊断率无关(见表1)。

表1 R-EBUS-TBLB诊断率与超声探头位置、病灶大小、有无支气管充气征、病灶位置的关系比较

五、R-EBUS刷检送检脱落细胞结果

最终确诊肺癌的146例患者中，有49例患者同时送检支气管刷片脱落细胞学检查。其中，13例刷检未见异型细胞，36例查见异型细胞。而36例患者中，7例倾向非小细胞肺癌，8例倾向腺癌，和患者活检病理类型相符。总体敏感性73.4%(36/49)，阳性预测值100%。值得注意的是，有8例最终确诊肺癌患者，刷检见异型细胞，而R-EBUS-TBLB病理提示慢性炎症，提示刷检对活检具有一定补充诊断作用。

六、肺泡灌洗送检TB-GeneXpert结果

确诊菌阴肺结核的19例患者中，14例送检肺泡灌洗液TG-GeneXpert阳性，2例阴性。13例伴有肉芽肿性炎，9例存在凝固坏死性肉芽肿性炎。5例患者抗酸染色阳性，3例抗酸染色阴性。肺泡灌洗液送检TB-GeneXpert敏感性87.5%，特异性100%。且有4例患者R-EBUS-TBLB提示慢性炎症，而TB-GeneXpert阳性，最终确诊肺结核。这提示送检肺泡灌洗液TB-GeneXpert可避免肺结核的漏诊。

七、并发症情况

212例患者均顺利完成R-EBUS-TBLB检查，其中9例全麻下进行。出血稍多17例(8.0%)，局部喷入肾上腺素或冰盐水后出血很快停止。3例(1.4%)活检后出现气胸，2例行胸腔闭式引流术，术后气胸引流尚可，1周内拔管出院。

讨 论

目前，使用R-EBUS-TBLB诊断PPLs是常用、重要的检查方法。细支气管镜周径4mm，最远可以到达 6～8 级支气管，可以更好的探查PPLs[1]。引导鞘(guide sheath，GS)可较好的固定超声探头及活检钳，提高活检的阳性率，减少操作时间，降低出血的风险。一项研究[2]纳入了150例外周肺结节患者，使用GS的EBUS引导钳夹活检在77%的病例中确诊。相比之下，之前未使用GS的研究报告的诊断率最高仅为28%。51项研究约7601例病人调查分析发现[3]，R-EBUS诊断阳性率约72%，本研究使用细支气管镜及GS，总诊断率为76.4%，比文献报道稍高。而使用CT引导下经皮肺活检对周围型肺癌的诊断阳性率高达76%～97%[4]。所以，和经皮肺穿刺相比，R-EBUS-TBLB的诊断阳性率稍低，仍需进一步提高。

R-EBUS-TBLB诊断阳性率的影响因素有很多，如病灶大小、是否有到病灶的畅通支气管通路、操作医师能否依据CT准确判断支气管开口、取材标本是否足够及合格、小标本病理诊断能力等是最常见的影响因素。本组资料表明，PPL病灶直径>2cm者诊断率为85.7%(66/77)，而≤2cm者诊断率为71.1%(96/135)，差异有统计学意义(χ2=5.802，P<0.05)。与Huang[5]及Yoshikawa[6]等的研究R-EBUS-TBLB对病灶>2cm 者较病灶≤2cm者，其活检病理诊断率明显提高结果一致，提示PPL直径，是影响诊断率的独立预测因素。

Uchimura[7]等报道，R-EBUS探头位于病灶内诊断率高达90%，如探头在病灶外紧贴病灶，则诊断率可能下降至52%～55%。Kurimoto[2]等也报道当小探头位于病灶中央时其诊断率明显高于小探头毗邻病灶。因为当小探头位于病灶中央时支气管内的活检针紧挨着病灶表面。本研究结果发现探头与病灶关系与诊断敏感率无明显相关，甚至病灶偏于探头一侧敏感率稍高(82.1%VS 73.8%)，这可能与我们病例资料偏少、为回顾性研究有关。

Minezawa[8]等研究发现，当支气管与肺外周病变相通时，病变的诊断率为57.8%，而当支气管与病变没有密切关系时，诊断率仅为9.3%。Minezawa等发现CT上支气管充气征是一个显著提高支气管镜诊断阳性率的预测指标。而本研究发现支气管充气征阳性患者诊断敏感率稍高(75.8%VS70.0%)，但差异无统计学意义。

在 PPL 的位置方面，有研究证实[9]，右肺中叶的诊断率较高，本研究也发现右中叶诊断率(86.2%)较高，但差异无统计学意义。这可能与 CT 扫描下右中叶PPL 更容易定位相应的支气管，且这一位置探头较为容易进入有关。另一方面，Herth[10]和Shirakawa[11]的研究表明位于右上叶、左上叶的 PPL诊断率较低。这可能与 R-EBUS在上叶气道弯曲程度大，导管及探头前段较长、较硬，气管镜操作受到限制，难以探测到令人满意的超声图像有关。而本研究中未发现上叶的 PPL 诊断率降低，可能与病例资料较少、病灶性质、操作医师熟练程度有关。

肺癌诊断的金标准是活体组织病理检查，细胞学检查存在假阳性，难以判断癌细胞的组织学来源及分化程度。先前的研究证实[12]，R-EBUS-TBLB联合刷检可提高诊断率，这可能与毛刷在刷检病变过程中，触摸范围较单一活检范围大，增加了阳性率。而本研究中支气管刷检送检脱落细胞诊断肺癌的敏感性73.4%(36/49)，阳性预测值100%。阳性患者部分可判断肺癌病理类型，并避免漏诊。所以，支气管刷检送检脱落细胞可作为R-EBUS-TBLB较好的补充诊断肺癌的方法。

病原学、病理学诊断，为肺结核的确诊依据。目前基层医院诊断肺结核的主要手段是送检痰涂片抗酸染色以及痰结核分枝杆菌(Mycobacteriun tuberculosis,MTB)培养，但痰涂片抗酸染色找MTB的阳性率只有20%。痰 MTB培养的阳性率仅为30%[13]，且培养耗时4～8周，难以满足肺结核的诊断。因肺结核中约70%为菌阴肺结核，使得肺结核的诊断变得困难。而通过支气管镜检查采集到的肺泡灌洗液(Bronchoalvelar Lavage Fuid,BALF)具有污染率低、菌含量高的优点，是理想的病原学检测样本。使用BALF进行MTB的检测可提高检出率。但单纯地依靠传统方法检测，仍然难以满足肺结核病原学诊断的需求。近年来，WHO批准 MTB多色巢式定量PCR(GeneXpert)作为快速分子诊断技术应用于临床。有研究发现[14]，支气管刷片或BALF行涂片抗酸染色或MTB培养其阳性率明显高于痰标本的阳性率。本研究发现肺泡灌洗液送检TB-GeneXpert敏感性87.5%，特异性100%，较R-EBUS-TBLB病理(68.4%)、抗酸染色(62.5%)敏感性更高。故R-EBUS-TBLB病理联合抗酸染色、BALF送检TB-GeneXpert可极大的增加肺结核的诊断率。

EBUS-GS-TBLB安全性高，并发症少见，Hayama[15]等发现在965例EBUS-GS患者中，气胸发生率0.8%，肺部感染0.5%。未见明显的出血。Huang等[16]研究发现399例EBUS-GS气胸发生率约3.3 %。本研究中气胸的发生率为1.4%。而CT引导肺活检气胸发生率较高，大约25%～60%。由此看来，和经皮肺活检相比，R-EBUS-TBLB的安全性更高。

结 论

R-EBUS-TBLB可提高 PPLs的诊断阳性率，且操作简便、安全经济、重复性高，局部麻醉情况下即可完成。病灶大小、性质、位置，均对诊断率有着一定的影响，病灶越大其诊断率越高。病灶含有支气管充气征及右中叶病灶诊断率较高。联合支气管刷检送检脱落细胞，可提高肺癌的诊断率。BALF送检TB-GeneXpert可提高菌阴肺结核的诊断效能。

目前临床上还可采用多种手段，包括超细支气管镜、床旁快速病理评价(Rapid on-site evaluation,ROSE)、C型臂X线透视(X-ray fluoroscopy, X-Flu)、虚拟支气管镜导航系统(virtual bronchoscopy navigation,VBN)、电磁导航系统(electromagnetic navigation bronchoccopy,ENB)等来提高R-EBUS-TBLB对PPLs的诊断阳性率。多重技术的结合有望进一步提高PPLs的诊断率。