重庆永川区高血压患者降压药相关基因分布研究

徐筑君 蔡道翠

（重庆市永川区人民医院，重庆 402160）

高血压作为一种常见的慢性疾病，也是导致中风、冠心病、慢性肾病等疾病的主要原因。据估计，全球约10 亿成年人患有高血压[1]，我国18 岁及以上成人高血压患病人数也高达2.45 亿[2]，高血压已经成为一种全球负担性疾病，如果血压控制不当可能导致器官损伤而过早死亡和残疾，增加患者经济负担和社会负担。常见降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂和β 受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。尽管指南已经对降压药物的使用给出了详尽的指导，但是我国高血压治疗达标率仍然很低，仅为16.8%，个体间用药效果差异是主要原因之一，而这种差异的存在受到诸多因素的影响，如年龄、药物相互作用，并发症、遗传因素等，遗传因素往往是最容易被我们忽略的[3]。目前对于降压药的基因多态性研究主要是药物代谢酶、药物作用靶点和药物转运酶，相关基因多态性的变化，会影响降压药物的疗效和不良反应。

药物基因研究对于降压药物个体化用药至关重要，目前研究较多的包括CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE 和CYP3A5 等基因，CYP2D6和ADRB1 是β 受体阻滞剂的代谢酶和药物作用靶点基因，CYP2C9 和AGTR1 是ARB 类药物的代谢酶和作用靶点基因，ACE 是ACEI 类药物的作用靶点基因，CYP3A5 是CCB 类药物的代谢酶基因。有研究表明中国人群降压药相关基因频率分布存在地区差异[4]，使不同地区高血压患者对降压药的治疗应答和不良反应存在区域特色，但是目前还没有针对重庆区域人群的报道，本文主要研究重庆永川区高血压人群上述4 类降压药，6 个基因多态性位点的分布情况，为本地区高血压患者个体化药物治疗方案提供科学可靠的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月至2021 年2 月重庆市永川区人民医院就诊的高血压患者200 例。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）根据中国高血压防治指南（2018 年修订版）中血压的测量方法，连续3 次非同日坐位收缩压（SBP）≥140mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg[5]的高血压患者。排除标准：（1）肺动脉高压；（2）急性心脑血管事件发生3 个月内；（3）合并严重心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病和严重肝肾疾病[6]。

1.2 方 法

采用EDTA 抗凝管采集患者外周血2mL，使用测序反应通用试剂盒（西安天隆科技有限公司）进行

CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1c.1165G >C、AGTR1 c.1166A>C、ACE（I/D）、CYP3A5*3 基因检测，具体步骤如下：（1）吸取血样中央位置10μL 加入样本稀释液中，涡旋混匀后静置3min，充分裂解血细胞；（2）分别取2μL 稀释血样、2μL 阳性对照和2μL 阴性对照按照ABCD 顺序孔位分别加入8 联管，盖紧管盖，6000rpm 离心10s 后40℃温浴5min；（3）采用Fascan48 多通道荧光定量分析仪（西安天隆科技有限公司）进行测序并读取荧光信号，进行基因型判读。

1.3 观察指标

分析重庆市永川区高血压患者降压药相关基因CYP2D6*10，CYP2C9*3，ADRB1c.1165G >C，AGTR1 c.1166A>C，ACE（I/D）和CYP3A5*3 多态位点分布情况，同时比较永川区不同性别高血压患者，以及永川区与其他地区基因型分布情况。

1.4 统计分析

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入200 例高血压患者，其性别、年龄、收缩压及舒张压分布情况如表1，不同性别的年龄、收缩压及舒张压均不符合正态分布，采用Wilcoxon 秩和检验进行组间各指标分析，结果发现不同性别之间各指标分布均无统计学意义（P>0.05）。

表1 不同性别之间的一般资料比较[M（P25，P75）]

2.2 Hardy-Weinberg 平衡分析

采集200 例高血压患者的外周血进行CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1c.1165G >C、AGTR1 c.1166A>C、ACE（I/D）、CYP3A5*3 基因多态性检测，对各基因多态性进行Hardy-Weinberg 平衡分析，各基因型均符合Hardy-Weinberg 平衡（P>0.05），说明该群体具有群体代表性，数据可以进行后续分析。

2.3 各基因多态性位点分布

重庆永川区200 例高血压患者6 个基因位点分布情况见表2，CYP2D6*10 基因*1/*10 型占比最多（45.5%），ADRB1 基因CC 型占比最多（61%），CYP2C9*3 基因*1/*1 型占比最多（94%），AGTR1基因AA 型占比最多(88.5%)，ACE 基因I/I 型占比最多（47.5%），CYP3A5*3 基因*3/*3 型占比最多（47%）。

表2 各基因多态性位点分布情况[n(%)]

2.4 不同性别基因型分布比较

200 例高血压患者不同性别的基因型分布见表3，结果显示，男女之间6 个基因型分布频率无显著差异（P>0.05）。

2.5 不同地区各基因型分布比较

比较中国不同地区高血压人群6 个降压药物相关基因型频率分布，其中贵州地区[6]和北京地区[7]高血压患者缺少CYP3A5 基因型统计数据，见表4。重庆永川区所有基因型分布情况与贵州和长沙地区[4]差异无统计学意义（P>0.05），且各地区的CYP2C9、AGTR1、ACE、CYP3A5 基因型频率差异也无统计学意义（P>0.05）。另外，北京地区高血压人群CYP2D6*1/*10 和ADRB1 CC 基因型显著低于永川区高血压人群，但ADRB1 GC 基因显著高于永川区，差异有统计学意义（P<0.05）。吉林满族[8]高血压人群CYP2D6 *10/*10 基因型频率显著低于永川区，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨 论

高血压是心血管疾病的危险因素之一，是导致心血管事件发生的主要原因。尽管高血压可以通过药物来进行控制，但是全球目前也仅有1/3 左右的高血压患者能够从中获益[9]。导致血压控制不佳的因素很多，其中决定药物代谢酶、作用靶点、转运体表达的基因多态性可能是决定药物使用效果存在差异的根本原因。本文主要研究重庆永川区高血压患者6 个基因位点，编码降压药物的代谢酶与作用靶点，对临床降压药物的个体化治疗具有重要意义。

CYP2D6 是细胞色素P450（CYP）家族中的一员，参与到众多药物的代谢中，如化疗药、精神类药物、降压药、镇痛药等。目前为止，CYP2D6 基因已经发现有80 多种基因多态性位点，可导致代谢酶活性失活、下降或者增强[10]。其中与降压药研究较多的是CYP2D6*10，其可导致CYP2D6 酶活性下降，血药浓度增加，不良反应增加。与白种人相比，亚洲人群CYP2D6*10 发生频率更高，约为33%-70%[11-13]。朱茜等[14]发现CYP2D6 基因与美托洛尔的药代动力学相关，CYP2D6*10/*10 基因型可使冠心病美托洛尔代谢减慢，血药浓度增加。尽管CYP2D6 与洛尔类药物的降压作用相关性研究结论存在争议，但是大多数研究还是支持CYP2D6 慢代谢患者血压降低幅度更大，药效更好[15]。重庆永川区高血压患者CYP2D6*10 携带率为78%，因此，该地区大部分高血压患者在使用洛尔类药物时可能疗效会更好。

ADRB1 基因是β 肾上腺素能受体的编码基因，其主要有两个单核苷酸多态性位点，Ser49Gly 和Arg389Gly。后者也就是ADRB1 G1165C 基因位点，该位点不同的基因型可导致中国高血压人群对于β受体阻滞剂的应答水平不同[16]。Wu 等人[17]研究发现使用美托洛尔后，ADRB1 基因型（CC）纯合子的患者比突变（GC）杂合子的患者具有更好的治疗结果（P＜0.01）。研究显示，中国人群ADRB1 基因1165 位点CC 型人群比例较高，永川区高血压患者GG 纯合型患者占比61%，因此，该地区可能大部分高血压患者在使用β 受体阻滞剂，特别是美托洛尔时药效较好。

CYP2C9 也是CYP450 肝药酶系的一员，参与到多种药物的代谢中，目前已经发现CYP2C9 基因的60 多种变体，研究较多为*2 和*3 等位基因，中国人群的发生率约0.14%和2.92%，虽然突变率较低，但是其变化对药物的代谢影响较大[18]。本研究主要检测CYP2C9 *3 位点，该位点与沙坦类药物的代谢相关，Chen 等[19]通过分析高血压患者服用厄贝沙坦后的药代动力学和药效动力学后发现，与CYP2C9*1 相比，*3 携带人群血药浓度和急性DBP 得到显著改变（P＜0.01）。永川区患者与其他区域汉族及满族高血压人群相比，各基因型分布无显著性差异，且*1/*1 基因型发生频率最高，说明中国人群对沙坦类药物代谢正常，不良反应产生风险较低。

AGTR1 基因是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）中血管紧张素Ⅱ的I 型受体的编码基因，参与血压的调控。AGTR1 基因A1166C 多态性与原发性高血压和降压药的治疗疗效相关。AGTR1 基因C 等位基因可能上调AT1R 的数目，增加其受体亲和力，从而导致血压升高，所以，C 等位基因人群高血压患病风险增加[20，21]。在疗效相关性研究方面结果并不一致，姚懿桐等[22]研究结果显示AA 基因型个体使用氯沙坦治疗后的有效率明显高于AC 和CC 基因型个体（P＜0.01）。孟超等[23]研究发现，ARB 药物对不同AGTR1基因型的老年高血压患者均有降压疗效，与是否携带1166C 等位基因无关。在本次研究中，与中国其他区域人群基因型分布频率一致，永川区高血压患者AGTR1 基因主要以AA 型为主。

CYP3A5 属于CYP450 酶系中的CYP3 家族，该家族成员主要参与药物的代谢，其中CYP3A4 和CYP3A5 参与体内约50%药物的代谢，是最重要的两个酶。其中钙离子拮抗剂则代谢就与CYP3A5 相关，目前研究较多的为氨氯地平。唐杨玲等[24]将原发高血压患者分为CYP3A5 基因指导组：慢代谢A 组GG 型口服2.5mg/d 苯磺酸氨氯地平，中代谢B 组AG 型口服5mg/d 苯磺酸氨氯地平，快代谢C 组AA型口服10mg/d 苯磺酸氨氯地平。常规治疗组口服5mg/d 苯磺酸氨氯地平，对比两组降压疗效及不良反应，结果显示基因导向治疗组与常规药物治疗组相比，均能达到降压目的，但前者不仅能有效降压且可减少不良事件的发生（P＜0.01）。但也有研究认为CYP3A5 基因与氨氯地平降压疗效无显著相关性（P>0.05）[25]。

药物治疗是高血压治疗的常用方式，而药物基因与药物治疗效果和不良反应的发生有着重要联系。本研究主要对重庆永川区原发性高血压患者与高血压降压药物相关的6 个基因进行检测，分析其基因频率分布特点。与中国其他区域对比，重庆永川区高血压患者CYP2D6 *1/*10、CYP2D6 *10/*10 和ADRB1 CC 基因型发生频率增加，提示本地区高血压患者可能对β 受体阻滞剂更敏感，后续可纳入临床指标进行进一步研究，以期为临床降压药的提供参考。