帕金森病运动障碍与脑小血管病的研究进展

王小军 彭慧渊

广州中医药大学附属中山中医院，广东中山 528400

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的中老年慢性神经退行性疾病，主要临床表现为动作迟缓、姿势平衡障碍、静止性震颤等运动症状和认知改变等非运动症状［1］。有研究表明2030年我国帕金森病患病人数将达到500万［2］，其中以轻度运动障碍为主要表现的患者占49%～53%［3-4］，随着病程进展其运动症状也将更加明显。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是各种病因影响颅内微小血管所导致的一系列临床、影像综合征，其症状可与帕金森病重叠。主要影像学表现为脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infraction，LI）与腔隙灶（lacunes）、脑微出血（cerebral microbleed，CMB）、血管周围间隙扩张（enlarged perivascular spaces，EPVS）、脑萎缩（cerebral atrophy）［5］，研究显示约76%的帕金森病患者可合并脑小血管病［6］。然而脑小血管病对帕金森病运动功能损害的影响仍未明确，本文就近年来的相关临床研究，对伴有脑小血管病的帕金森病患者运动障碍的进展作一综述。

1 脑小血管病病理在帕金森病发展中的影响

脑小血管病是指颅内穿支动脉、毛细血管、小静脉等多种结构和功能的改变［7］，大部分CSVD 是散发性的，与高血压和其他血管危险因素相关，但也有一小部分与遗传性疾病相关［8-9］。脑小血管病是一类以血脑屏障破坏和慢性神经炎症反应为典型病理表现的脑血管疾病［10］，有研究表明帕金森病的发病机制除了线粒体功能损害、氧化应激、神经炎症之外，可能还包含CSVD［11］。脑小血管病和帕金森病都为年龄相关性疾病，且有神经炎症反应的共同病理机制，表明CSVD 可能通过介导神经系统的炎症反应影响帕金森病的进程。在纹状体静止性腔隙性梗死小鼠模型中，纹状体缺血24 h 后黑质出现炎症反应，梗死后6 d 在既往神经炎症区域出现了明显的多巴胺能神经元的死亡［12］。这些均表明脑小血管病可能是帕金森病发展的重要影响因素。帕金森病运动障碍与脑小血管病各亚型的关系及潜在机制见表1。

表1 帕金森病运动障碍与CSVD亚型的关系及潜在机制Table 1 Relationship and potential mechanisms of motor dysfunction between CSVD subtypes and Parkinson’s disease

2 脑小血管病与PD运动障碍的关系

2.1 PD 运动障碍合并脑白质高信号脑白质高信号按部位可分为深部白质高信号（deep white matter hyperintensities，DWMH）和脑室周围高信号（periventricular hyperintensities，PVH）［13］。对帕金森病合并WMH 的研究较早，在上世纪90 年代就有学者发现帕金森病患者PVH的发病率和范围就明显高于健康组，PVH 会加剧帕金森病的病程进展［14］。随后的多项研究表明WMH 与帕金森病患者的轴向运动损害［15-18］存在相关。

在一项纳入1 759 例患者的多中心前瞻性纵向队列研究中，研究者根据UPDRS Ⅲ评分将帕金森病患者分为姿势不稳步态障碍型（postural instability gait difficulty，PIGD）和震颤主导型（tremor dominant，TD），2 组比较发现PIGD 型帕金森病患者WMH负担较TD型更明显［19］。在随后的研究中也得出了类似结论［20］。WAN等［15］发现轴向运动与额枕叶DWMH 密切相关，认为这两个区域神经纤维束的损伤可能在轴向运动损伤中起重要作用。CHEN 等［21］在一项纳入431例受试者的横断面研究中发现，帕金森病患者WMH的严重程度与运动迟缓、僵直严重程度呈正相关，而与基底节区PVS无明显关系。TODA等［22］通过测量PD 患者的10 m 步行实验和双重任务行走实验，发现PVH 总分与步行速度、步幅显著相关。在上述研究中，研究者仅评估了帕金森病患者WMH和运动表型之间的关系，但对帕金森病患者多巴胺能可利用性没有纳入评估。

BOHNEN等［23］利用单胺转运体PET显像和头颅MRI 对处于帕金森病早期的73 例患者进行评估，相较于运动迟缓评分，WMH负担与轴向运动评分相关性更强，而与强直或震颤评分未发现明显相关。研究认为WMH 评分是帕金森病患者发生姿势步态障碍的独立危险因素。随后多项研究［16-17，24］进一步发现脑白质高信号可能通过影响纹状体多巴胺转运体的可用性，从而介导帕金森病患者的相关运动障碍，同时有研究表明DWMH可能通过影响非多巴胺能运动通路或突触后黑质纹状体通路进而改变帕金森病患者的轴向运动功能［18］。但也有研究显示WMH 与帕金森病严重程度和运动表型无明显相关性［25-26］。这可能与样本量过少、纳入人群病情较重、多巴胺能耗竭严重存在一定关系。

在遗传性脑小血管病方面，RAMIREZ等［27］研究表明，携带NOTCH3变异的帕金森病患者的WMH体积增加了一倍，但是在震颤、步态上无相关性。就目前而言，多数研究表明WMH对帕金森患者的运动功能显现出了不利影响，尤其是在轴向运动等方面，同时发现WMH 可能导致帕金森病患者对多巴胺能的利用率下降，需要更高的多巴胺能剂量控制运动症状。

2.2 PD运动障碍合并腔隙性梗死/腔隙灶腔隙性梗死是指在MRI下观察到的直径＜20 mm的类圆形病灶，而腔隙灶直径一般在3～15 mm，有研究表明在扩散加权成像上表现为高信号的急性腔隙性梗死约有28%～94%演变成为腔隙［28］，在目前的研究中尚未对两者进行明确区分。CHEN 等［21］研究发现基底节腔隙灶的数量与PD 患者的姿势步态障碍显著相关，随后的一项大规模横断面研究也得到了一致的结论［22-29］。ZHANG等［30］发现相较于对照组，1 a后纹状体无症状性腔隙性梗死（striatal silent lacunar infarction，SSLI）的帕金森病患者的运动障碍更明显，其黑质平均弥散峰度成像、多巴胺能剂量、UPDRS评分、Hoehn-Yahr 分期明显高于对照组。这些结果表明腔隙性梗死可能通过影响多巴胺的代谢进而影响PD 患者的运动功能。基于纹状体和黑质的解剖关系，推测帕金森病患者的SSLI 可能通过影响梗死区的神经纤维束的轴突变性而导致黑质的慢性继发性损伤，加速运动障碍的进展。

2.3 PD 运动障碍合并脑微出血脑微出血在T2加权梯度回波序列成像上表现为点状低信号的小斑点，与高血压、年龄、糖尿病等危险因素相关［31］。年龄和白质改变与帕金森病患者的CMBs相关，但是在CMBs对帕金森病运动功能的影响关注较少。

KIM等［32］将血管性帕金森症和帕金森病患者的CMBs 做了对比，发现90.9%的帕金森病患者中的CMBs 数目都在3 个以下，明显少于血管性帕金森症患者，而且在形态上也有所差别。在帕金森病患者中，相较于无CMBs患者，合并CMBs的帕金森病患者的WMH、LI 更为常见，但在UPDRS 评分或Hoehn-Yahr 分期上无明显差异。研究显示CMBs 的数量与导致帕金森病患者的僵直、运动迟缓症状显著相关［33］。而另一项研究显示，帕金森病PIGD型患者的CMBs 与对照组在脑叶区的分布表现出显著差异，表明脑叶微出血可能是影响PD 患者姿势、步态的原因之一，有学者认为这可能与脑叶表面的淀粉样蛋白沉积相关［34］。

2.4 PD 运动障碍合并血管周围间隙扩张血管周围间隙扩张是指脑内小血管周围充满液体的线状或卵圆形间质空腔，其信号强度与脑脊液相似［7］。关于PVS 对帕金森病患者的影响，各研究的结论不尽相同。由于黑质纹状体变性是帕金森病的核心病理特征，基底节PVS 扩大可能比其他部位PVS 对临床表现的影响更明显，这也与临床研究具有一致性［35］。

最近的一项研究［35］发现，基底节血管周围间隙（basal ganglia enlarged perivascular spaces，BG-PVS）数量更多的PD患者中，其年龄越高，CSVD总负担也更重。相较于BG-PVS 评分低的PD 患者，评分较高者纹状体中多巴胺转运体的利用率下降更为明显，需要更高剂量的多巴胺能药物控制症状，发生冻结步态的风险也越高。同样有研究表明BG-PVS 与震颤评分显著相关［15］，而另一项横断面研究中则显示出不同结果［21］。SCHWARTZ 等［36］研究表明，苍白球周围血管病变与帕金森病Hoehn-Yahr 分期显著相关。

2.5 PD 运动障碍合并脑萎缩脑小血管病所致的脑萎缩是指与外伤和脑梗死等局灶性损伤无关的脑体积减少［7］。有多项研究显示脑萎缩可能和PD患者的轻度行为障碍有关，表明脑萎缩对PD患者的运动功能产生不利影响。

FILIPPI 等［37］研究表明，相较于轻度运动障碍型的PD患者，中重度运动障碍患者的皮质呈弥漫性萎缩，以双侧枕叶、颞叶和顶叶最明显。随访发现基线特征和1 a 内的皮质变薄与运动症状的长期进展有关。在一项4.5 a的随访研究发现，脑萎缩明显加剧了帕金森病患者的运动障碍进展［38］。TESSITORE 等［39］发现皮质后区灰质体积丢失与冻结步态评分显著相关。在一项顺义社区队列研究中［40］，研究者利用功能磁共振成像软件FSL 对全脑体积进行测量，发现丘脑萎缩可显著影响老年人的步行速度，但是在PD患者中的影响仍需进一步探讨。MAHSA 等［41］研究结果表明黑质萎缩、WMH 负荷对PD 患者运动功能障碍显著相关，并可引起明显的步态缺陷，这两者的病变对运动的影响具有叠加性。脑萎缩加剧帕金森病患者运动障碍的机制可能与潜在的纹状体及黑质功能损害、原发皮质的功能障碍相关［37］。

帕金森病是最常见的老年神经退行性疾病之一，65岁以上人群发病率约2%［42］。运动障碍作为帕金森病典型的临床表现，随着时间推移而呈渐进性加重，最终可导致患者失去活动能力。约76%的帕金森病患者可能合并脑小血管病，但目前对两者之间的关联性研究尚无明确定论［43］。目前的研究主要集中在脑白质高信号对帕金森病的影响（如增加其发病风险［44］、加重运动障碍等），但对其他脑小血管病亚型的关注较少。研究表明CSVD 的存在促进了帕金森病的临床进展［45-46］，由此推测进一步加强对脑小血管病的管理，可能对延缓帕金森病的进展有帮助。但目前多数研究针对两者间的关系进行探讨，尚无对脑小血管病进行针对性干预的临床报道，且对其病理机制尚未明确，大多数研究者认为炎症反应可能在脑小血管病和帕金森病两者间起到桥梁作用，这其中涉及到了炎症介质的产生、血脑屏障的破坏、免疫细胞的活化、病理产物的沉积、小血管病低灌注导致的氧化应激以及类淋巴系统等相关过程［47-52］。因此未来还需要大型前瞻性队列研究进一步探讨脑小血管病对帕金森病发展进程的影响，以及相关基础实验来明确其作用的具体机制。