银杏叶提取物联合倍他司汀治疗老年脑血栓临床观察

高 霞 黄鹤鸣 陈 实

深圳市人民医院暨南大学第二临床医学院南方科技大学第一附属医院，广东深圳 518000

脑血栓属多发性粥样硬化，有较高的病死率和后遗症发生率，好发于老年群体。临床多用药物治疗老年脑血栓，倍他司汀可扩张血管，针对性地改善血管内皮功能，稳定硬化斑块，但长期使用他汀类药物可引起胃肠道平滑肌收缩痉挛，造成胃肠道功能和循环系统紊乱［1］。因此，临床需增加辅助药物联合治疗，以增强治疗效果，减少倍他司汀的使用量。银杏叶提取物可活血化瘀通络，具有抗血栓，调节循环系统的作用，适用于脑部血流循环障碍［2］。从脑血栓病理机制的角度看，银杏叶提取物和倍他司汀联合治疗可增强临床效果，但目前关于二者联合用药的报道较少，仅有少数动物实验验证了该治疗方案的疗效［3］。一氧化氮（nitric oxide，NO）是血管的内皮舒张因子，可反映血管的舒张和流通程度。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）参与粥样硬化斑块的形成，在脑血栓等脑血管病变中作用显著［4］。本研究首次探讨了银杏叶提取物联合倍他司汀的临床效果及对ox-LDL、NO 的影响，旨在为临床提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入深圳市人民医院2019-05—2021-05 诊治的120 例老年脑血栓患者为研究对象。纳入标准：（1）经脑血管造影、头颅CT、心电图等诊断确诊为脑血栓；（2）年龄≥65岁；（3）24 h内出现颈内动脉系统脑梗死；（4）首次发病。排除标准：（1）对银杏叶提取物、倍他司汀过敏者；（2）合并严重的心血管疾病或恶性肿瘤；（3）精神异常、语言表达较差或意识不清者；（4）近1 个月内服用过本研究药物者。医学伦理委员会审核通过本研究，参与者均签署事情同意书。120 例患者随机分为对照组和联合组各60 例。对照组男35 例，女25 例；年龄65～81（72.5±4.2）岁；体重指数（BMI）19.7～26.1（23.5±2.4）kg/m2；合并高血压27 例，糖尿病19 例，血脂升高25例。联合组男34 例，女26 例；年龄66～80（72.8±4.5）岁；BMI 19.5～26.3（23.7±2.3）kg/m2；合并高血压28例，糖尿病21例，血脂升高26例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准予以进行（审理批号：LS20190315019）。

1.2 方法2 组均根据脑血栓症状给予相关治疗，包括抗凝、抗血小板、溶栓、调节血糖和血压，改善脑部循环等常规治疗。对照组在此基础上增加倍他司汀（黑龙江中桂制药有限公司，国药准字H23020091，10 mL×9 支/盒）治疗，10 mL/次，3 次/d。联合组在对照组基础上增加银杏叶提取物片（金纳多，Dr.Willmar Schwabe GmbH＆Co.KG，国药准字H20140768，40 mg×20 片）治疗，80 mg/次，2 次/d。2组均接受为期6个月的治疗。

1.3 检测颈动脉内膜中层厚度治疗前、治疗6 个月后采用彩色超声仪（CMS1700A 型）检测患者双侧颈总动脉（common carotid arteries，CCA）、颈动脉分叉处（bifurcation，BIF）的颈动脉内中膜厚度。患者取仰卧位，侧伸颈部45°，取颈动脉长轴切面，垂直测量2组患者颈动脉起始端管腔内膜交界面至内外膜交界处的距离。连续测量3次，取其平均值为最终结果。

1.4 检测血清指标于治疗前、治疗6个月后取2组10 mL清晨空腹静脉血并分为两管，以2 800 r/min的转速离心10 min后取上清夜，低温保存于冰箱备用，其中一管采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。一氧化氮（nitric oxide，NO）采用硝酸还原酶法测定。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测。所有试剂盒均由默克医药生物科技公司提供，检测步骤严格按照操作说明进行。另一管采用热电Multiskan FC 酶标仪检测基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）采用奥林巴斯AU-480检测。

1.5 评估神经功能和日常生活能力于治疗前、治疗6个月后，采用Rankin改良量表（mRS）评估患者神经功能。mRS评分标准为6级评分（0～5分），分值越高，说明受试者神经功能障碍越严重。采用Barthel指数量表评估日常生活情况，量表包括吃饭、洗澡、修饰、穿衣、大小便等10 各项目。总分范围0～100分，受试者量表评分越高，表明其日常生活自理能力越强。

1.6 不良反应记录2 组治疗后不良反应发生情况，计算并比较不良反应发生率。

1.7 统计学分析采用SPSS 25.0软件处理数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间、组内比较采用t检验；计数资料用百分率（%）表示，组间、组内比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组动脉粥样硬化斑块的稳定情况比较治疗前2组CCA、BIF动脉粥样硬化斑块情况差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组CCA、BIF稳定斑块和不稳定斑块均缩小，且联合组优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组动脉粥样硬化斑块的稳定情况比较 （mm，±s）Table 1 Comparison of the stability of atherosclerotic plaque between the two groups （mm，±s）

表1 2组动脉粥样硬化斑块的稳定情况比较 （mm，±s）Table 1 Comparison of the stability of atherosclerotic plaque between the two groups （mm，±s）

注：组内比较，aP＜0.05

CCA BIF组别n联合组对照组t值P值60 60稳定斑块治疗前1.59±0.25 1.58±0.32 0.190 0.849治疗后1.50±0.24a 1.42±0.19a 2.024 0.045不稳定斑块治疗前1.34±0.27 1.36±0.25 0.421 0.674治疗后1.24±0.20a 1.16±0.15a 2.478 0.014稳定斑块治疗前1.63±0.24 1.65±0.23 0.327 0.744治疗后1.56±0.21a 1.47±0.18a 2.520 0.013不稳定斑块治疗前1.72±0.28 1.73±0.26 0.202 0.839治疗后1.64±0.20a 1.57±0.18a 2.015 0.046

2.2 2 组血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α 水平比较治疗前2组血清ET-1、NO、hs-CRP和TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组血清ET-1、NO、hs-CRP 和TNF-α水平均降低，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of ET-1，NO，hs-CRP and TNF-α between the two groups （±s）

表2 2组血清ET-1、NO、hs-CRP、TNF-α水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum levels of ET-1，NO，hs-CRP and TNF-α between the two groups （±s）

注：组内比较，aP＜0.05

组别联合组对照组t值P值n 治疗后0.26±0.07 0.45±0.11 13.352＜0.001 60 60 ET-1/（ng/L）治疗前52.60±7.52 53.12±8.74 0.385 0.700治疗后35.27±6.16a 46.39±6.48a 9.634＜0.001 NO/（μmol/L）治疗前48.63±5.77a 48.47±5.83a 0.151 0.880治疗后63.28±6.01a 59.10±7.65a 3.328 0.001 hs-CRP/（mg/L）治疗前11.94±3.17 12.40±2.95 0.822 0.412治疗后8.53±2.74a 7.92±1.83a 2.844 0.005 TNF-α/（μg/L）治疗前0.75±0.16 0.73±0.21 0.586 0.558

2.3 2 组mRS、Barthel 指数评分比较治疗前2 组mRS、Barthel 指数评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组mRS 评分均降低，且联合组低于对照组（P＜0.05）；2 组Barthel 指数评分均升高，且联合组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组mRS、Barthel指数评分比较 （±s）Table 3 Comparison of mRS and Barthel index scores between the two groups （±s）

表3 2组mRS、Barthel指数评分比较 （±s）Table 3 Comparison of mRS and Barthel index scores between the two groups （±s）

注：组内比较，aP＜0.05

组别联合组对照组t值P值n 60 60 mRS评分/分治疗前4.20±0.75 4.18±0.74 0.147 0.883治疗后2.85±0.32a 3.74±0.51a 11.450＜0.001 Barthel指数评分/分治疗前58.72±9.18 59.25±10.21 0.299 0.765治疗后89.56±8.53a 84.81±8.59a 3.039 0.002

2.4 2 组血清ox-LDL、VGEF、MMP-2 水平比较治疗前2 组血清ox-LDL、VGEF、MMP-2 水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2 组ox-LDL、MMP-2 水平均降低，且联合组较对照组更低（P＜0.05）；2 组VGEF 水平均升高，且联合组较对照组更高（P＜0.05）。见表4。

表4 2组血清ox-LDL、VGEF、MMP-2水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL，VGEF，MMP-2 levels between the two groups （±s）

表4 2组血清ox-LDL、VGEF、MMP-2水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL，VGEF，MMP-2 levels between the two groups （±s）

注：组内比较，aP＜0.05

组别联合组对照组t值P值n 60 60 ox-LDL/（μg/L）治疗前521.49±74.83 516.95±80.37 0.320 0.749治疗后379.58±64.36a 420.27±71.05a 3.287 0.001 VGEF/（μg/L）治疗前235.81±45.92 243.26±48.03 0.874 0.384治疗后430.56±74.09a 392.38±81.13a 2.691 0.008 MMP-2/（μg/L）治疗前249.06±23.73 251.28±22.59 0.524 0.600治疗后189.23±18.63a 207.42±17.16a 5.562＜0.001

2.5 2 组药物不良反应情况比较对照组治疗后8例发生恶心呕吐、腹泻、发热的不良反应，不良反应发生率17.02%。联合组10例出现头痛、恶心、腹泻、发热的不良反应，不良反应发生率21.28%。联合组不良反应发生率和对照组差异无统计学意义（P＞0.05），对症治疗后均恢复。

3 讨论

脑血栓是脑血管在动脉粥样硬化的基础上的形成的血栓事件，属于脑梗死。患者因脑血管条件差，代偿机制受损，局部脑组织缺血坏死严重，所以容易引发一系列功能障碍，导致患者出现口齿不清、口角歪斜、偏盲、肢体麻木、偏瘫等症状［7-8］。倍他司汀属于双胺氧化酶抑制剂，可扩张毛细血管，改善红细胞变形能力，降低血液黏度。其通过选择性增加心脑循环血流量，降低全身血压，起到保护脑组织的作用［9］。本研究中脑血栓患者使用倍他司汀治疗后，动脉粥样硬化斑块状况和各项血清指标均明显改善，患者神经功能和日常生活能力较治疗前明显增强，表明倍他司汀治疗老年脑血栓具有一定的效果。但过往研究表明，长期使用倍他司汀不良反应较大，为提升治疗效果减少倍他司汀用量，笔者增加银杏提取物辅助治疗，最终得出结论。

颈动脉粥样硬化是老年脑血栓的重要危险因素，当颈动脉粥样硬化加重时，硬化斑块的不稳定性将增强，可能破溃栓塞远端小血管，或直接形成血栓进一步加重颈动脉狭窄和闭塞［10-11］。因此，干预影响颈动脉硬化斑块在脑血栓治疗中是十分重要。本研究显示，联合组治疗后CCA、BIF 稳定斑块和不稳定斑块均小于对照组，表明银杏叶提取物可改善脑血栓患者的颈动脉粥样硬化情况，增强治疗效果。银杏叶提取物为中药制剂，主要成分为银杏黄酮苷、银杏内酯和白果内酯等物质。药物研究实验表明，银杏内酯可通过拮抗血小板活化因子，增加冠状动脉血流量，从而改善心脑供血不足，减轻颈动脉粥样硬化，控制血栓形成［12］。所以本研究中，增加银杏叶提取物干预后患者颈动脉粥样硬化明显改善。有文献报道，银杏叶提取物能改善脑部神经障碍，促进脑部血液循环，该药可增加大脑血流量，改善神经性脑血流呆滞，增强记忆［13］。本研究亦发现，联合组增加银杏叶提取物干预治疗后mRS 评分低于对照组，Barthel 指数评分高于对照组，表明银杏叶提取物可改善神经功能，促进患者大脑功能和生活能力提高。

研究报道，ox-LDL 异常升高可损伤平滑肌细胞和内皮细胞，诱导TNF-α等多种炎性细胞因子释放，促进机体炎性细胞、脂质聚集浸润，从而聚集、激活血小板，加速血栓的形成［14］。MMP-2 的生物活性主要依赖锌离子，其作为类炎性因子，可降解细胞外基质，使单核巨噬细胞和脂质大量聚集，从而引发局部炎性反应，加速动脉粥样硬化的进展［15］。脑血栓患者因局部缺氧，使得内皮细胞大量释放MMP-2，基质底膜被加速分解，导致过量的ox-LDL 黏附于内皮细胞，使粥样硬化加速形成［16］。VEGF可增加血管通透性，促进血管生成，其通过激活血管内皮增生，调节血管细胞凋亡平衡，促血管新生，使得缺血脑组织细胞血供得以改善。本研究发现，治疗后联合组ox-LDL、MMP-2 水平低于对照组，VGEF 水平高于对照组，可知银杏叶提取物可抑制炎性细胞聚集和趋化，减轻血管炎性反应，起到抗血栓、改善脑血管循环的作用，与相关研究［17-18］结果一致。药理研究证实，银杏叶的类黄酮可清除自由基，调节血液流变性；银杏黄酮苷能扩张冠状血管，保护血管内皮细胞；檞皮素可与血管壁上的血栓选择性结合，抑制血小板聚集，所以多种有效物质协同作用，最终改善了ox-LDL、MMP-2、VGEF 水平［19-21］。临床中血清TNF-α、hs-CRP 指标可用于反映炎症严重程度。ET-1 有收缩血管的功效，其表达水平与血管内皮细胞损伤程度呈正相关。NO则可抑制血小板激活、聚集，舒张血管，延缓血栓形成。本研究中联合组血清ET-1、NO、hs-CRP 和TNF-α均低于对照组，说明银杏提取物可改善炎性反应，舒张血管，调节脑血管血流量。分析其原因，是由于银杏叶中的白果素、黄酮3醇等物质具有降低血清胆固醇，调节血脂和减轻炎症反应的作用，从而改善了各项血清指标［21-22］。银杏叶提取物安全性高，具有调节细胞免疫和体液免疫的功能，药物不良反应小。本研究中增加银杏叶提取物治疗后，不良反应并未明显增加，可见联合用药可在保证安全的基础上增加临床效果。

银杏叶提取物联合倍他司汀可减小脑血栓老年患者的颈动脉粥样硬化斑块，扩张血管，改善神经功能和生活自理能力，降低ox-LDL、NO表达水平。