妊娠期急性脂肪肝31例临床分析

李涵，顾宁，戴毅敏

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一种罕见的发病于妊娠晚期的疾病，偶可于妊娠早期及产后发现。随着近年来医务人员对该疾病的认识加深，使得围产儿及孕产妇的预后得到了明显改善，但该病发病隐匿，病情危急，可导致多种脏器的功能损害，预后差，早期临床症状不典型，可仅表现为恶心、呕吐、厌食、上腹部不适等胃肠道症状。终末期肝病模型(end-stage liver disease model，MELD)评分是一种广泛应用于肝硬化门静脉高压患者的预后模型，在各种肝病的预后评估中应用广泛[1]。也有研究表明，MELD评分联合与疾病进展相关的实验室指标优于单一MELD评分对疾病的评估能力[2]。由于AFLP病情罕见，围产期生理变化复杂，难以研究，至今尚未形成对该疾病预后评分系统，因此，本研究对近10多年来我院收治的AFLP患者进行病史回顾，并对AFLP患者的相关临床症状及实验室指标进行分析整理，探讨MELD评分联合实验室指标对AFLP并发症的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析南京鼓楼医院自2010年1月至2021年12月收治的31例符合AFLP诊断标准孕产妇的临床资料，对临床表现、入院时的实验室指标、诊治方法及母婴结局进行整理分析。孕产妇年龄19～38岁，平均(27.8±4.7)岁，孕周32+1～40+4周，平均(36.8±2.7)周。其中初产妇11例，占35.5%(11/31)。多胎7例，占22.6%(7/31)。孕前体质量指数>28 kg/m2，肥胖症患者14例，占45.2%(14/31)，男胎23例(单胎19例，双胎男/男2例，男/女2例)，占74.2%(23/31)，29例为外院转入。

1.2 AFLP诊断标准

采用Swansea诊断标准：① 恶心、呕吐；② 腹部疼痛；③ 口渴、多尿；④ 脑病；⑤ 胆红素>14 μmol/L；⑥ 血糖<4 mmol/L；⑦ 尿酸>340 μmol/L；⑧ 外周血白细胞计数升高>11×109/L；⑨ 超声提示腹水或亮肝；⑩ 肝损害：丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶>42 U/L；血氨>47 μmol/L；肾损害：血肌酐>150 μmol/L；凝血功能异常：凝血酶原时间>14 s，活化部分凝血活酶时间>34 s；肝组织活检显示微泡脂肪变性。≥6项即可诊断AFLP，排除其他疾病[3]。

1.3 其他定义和分组

急性肝衰竭：起病急骤，近半月有≥II度肝性脑病症状并伴有以下临床表现：① 疲劳伴明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重胃肠道症状；② 短时间内黄疸逐渐加深，血清总胆红素超过正常值上限的10倍或每日上升≥17.1 umol/L；③出血倾向明显，凝血酶原活动度下降40%，或国际标准化比值上升1.5倍，且无其他原因；④ 肝脏有逐渐缩小趋势[4]。急性肾损伤：48 h内肌酐绝对值升高>26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)；或肌酐绝对值1周内超过基础值的1.5倍；或者是尿量<0.5 mL/kg·h，持续6 h以上[5]。DIC：根据弥散性血管内凝血诊断中国专家共识(2017年版)，非恶性血液病，≥7分，可诊断为DIC[6]。 肝性脑病：① 有导致该并发症的基础疾病，如肝硬化失代偿期；② 有明显的神经精神症状及体征；③ 精神性脑病，器质性脑病等其他神经精神异常的疾病排除在外；④ 积极寻找引起肝性脑病(B 型、C 型)的诱因，如感染、大量放腹水等；⑤ 血氨升高[7]。MELD计算方法：MELD=3.78×ln[TBi L(μmol/L)÷17.1]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[血肌酐(μmol/L)÷88.4]+6.43×(胆汁或酒精性肝硬化为0，其他病因为1)。根据MELD评分分组：≤14分为低危组；15～18分为中危组；>18分为高危组[1,8]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 并发症及妊娠结局

31例孕产妇均出现不同程度的呕吐、恶心、厌食、纳差及上腹部不适等临床表现，16例有不同程度的黄疸，占51.6%(16/31)，31例均出现了肝肾功能指标异常及凝血功能障碍。4例孕产妇死亡均为院外积极救治后转入者，入院时即表现为急性肝衰竭及凝血功能障碍，病情发展迅猛，出现严重的多器官功能衰竭。4例死因：小肠坏死1例，肝性脑病1例，肝衰竭2例。围产儿死亡原因：死胎4例，死产1例，均未行尸检及遗传学检查，败血症1例，颅内出血1例。ICU转入30例，占96.8%(30/31)。二次进腹手术1例，为腹壁血肿再次开腹行腹壁血肿清除术，占3.2%(1/31)。血浆置换患者14例，占45.2%(14/31)。全部患者均有血制品(包括悬浮红细胞、血浆、冷沉淀、纤维蛋白原、血小板等)输注，31例均未行肝穿刺活检，详见下页表1。

表1 31例孕产妇的并发症及妊娠结局[例(%)]

2.2 3组患者实验室相关指标情况比较

31例孕产妇根据MELD评分，分为低危组(10例)，中危组(10例)，高危组(11例)。3组患者凝血酶原时间、谷丙转氨酶、血小板计数、纤维蛋白原之间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 3组患者实验室指标情况比较

2.3 MELD评分联合血小板计数的ROC曲线分析

MELD评分对AFLP并发症的截断值大部分属于中、高危组见表3，MELD评分联合血小板计数对AFLP相关并发症的预测价值及图表发现，相比MELD评分，血小板计数，MELD评分联合血小板计数对AFLP相关并发症的预测价值最高，P<0.05，详见表4及图A、B、C、D(彩插1)。

表3 MELD评分对患者并发症的ROC曲线分析

表4 MELD评分联合血小板计数对AFLP并发症的ROC曲线分析

3 讨论

AFLP 的发病原因及机制至今未明。有研究表明，这可能是机体的长链脂酰羟基辅酶A脱氢酶氧化失衡导致长链脂肪酸的循环代谢障碍，线粒体的功能紊乱，肝细胞出现坏死、凋亡，从而导致AFLP[9]。该病病理生理机制复杂，早发现、早治疗可明显改善母婴结局。MELD评分系统是广泛应用于肝病预后的评分系统之一，它以血清总胆红素、血清肌酐、国际标准化比值为变量进行计算，从而反映肝功能、肾功能及凝血功能的异常。在本项研究中，几乎所有AFLP患者均出现凝血功能障碍，肝功能及肾功能指标的异常，且随着MELD评分的升高，各实验室指标异常更明显。其中反映肝功能的谷丙转氨酶，反映凝血功能的血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原在MELD评分低、中、高危组之间差异均有统计学意义，因该评分系统有预测急性肝衰竭及妊娠相关肝病的短期预后的能力[10]。MELD评分系统是预测妊娠期特异性肝病短期死亡率的可靠方法[11]。但也有多项研究表明，当MELD评分联合与疾病发生发展密切相关的实验室指标可进一步加强对相关疾病的预测能力[2,12]。因血小板生存时间短，并可受各种治病因素的影响，故常常被作为检测凝血、感染及危重症严重程度的指标[13]。因此在本研究中，在MELD评分的基础上加上血小板计数联合构建了一个新的模型，运用ROC曲线发现MELD评分联合血小板计数在评估AFLP预后的多项并发症中有较好的评估价值，在AUC、灵敏度、特异度方面优于单独MELD评分系统，显著提高了MELD评分单独的预测价值。

AFLP多发于孕晚期，以初产妇、多胎、男胎等为常见[14]。 也有文献显示在孕18周也可发生[15]。而且，在AFLP发病的初期绝大部分表现为上消化道症状：厌食、恶心、呕吐、纳差等[16]，该临床特征及不适症状与本研究一致。如果在发病1周内终止妊娠，存活率几乎为100%，如果延误病情，病程超过两周，病死率可达30%[17]，因此,早期评估AFLP患者的预后，提高整体病患的救治率，在患者的治疗中有很重要的实用价值。血小板计数在临床上是一个容易获取的指标。当AFLP发生时，可导致自身免疫功能紊乱，体内多种免疫复合物的形成导致血小板自身免疫性的溶解，大量血小板被消耗，生成减少，从而使外周血的血小板减少[18]。有研究提示血小板计数可作为评估AFLP患者预后的预测因子[19]，在本研究中，MELD评分越高，患者血小板计数越低，且差异具有统计学意义，且大部分AFLP患者并发症的MELD评分的截断值在中、高危组，对入院的AFLP患者及时进行MELD评分及血小板计数的检测，对MELD评分处于中、高危及血小板计数明显下降的患者加强重视及管理，可明显改善患者的预后。

一旦诊断AFLP，及时终止妊娠，可显著降低母婴的病死率[20]。有Meta分析显示，剖宫产为AFLP患者最为安全有效的终止妊娠方式，与阴道分娩相比可大大降低病死率[14]。因此在我院就诊的AFLP患者一旦确诊，均立即行剖宫产终止妊娠。血浆置换或者是人工脏器替代支持治疗，可有效改善患者的预后，在疾病不可逆转的情况下可考虑进行肝脏移植，但肝脏移植并没有提高患者的5年生存率[21]。在AFLP发生发展过程中，体内的凝血物质会急剧消耗，即使在分娩后机体的凝血物质也会不断地减少，这种过程会在产后持续4～5 d[22]，在本院研究中，MELD评分越高，反映凝血功能的凝血酶原时间逐渐延长，纤维蛋白原逐渐下降，且差异具有统计学意义。因此，对所有入院患者积极行MELD评分，对于处于中、高危组的患者，积极备血、凝血因子和纤维蛋白原，及时将患者转到有救治能力的医院，纠正凝血功能也显得尤为重要，同时积极补液，维持体内血液循环系统的平衡，也会减少肝肾功能的进一步损害[23]。经积极治疗后，患者临床症状常在分娩后4 d内消失，而实验室指标的正常化时间较长，最长可达8周[24]。

综上所述，AFLP发病罕见，病情危急，加强对患者疾病早期临床症状的重视，早发现、早诊断、多学科共同协作是治疗AFLP的关键。MELD评分联合血小板计数评估AFLP并发症的预后具有重要的预测价值，可优化MELD评分，为临床医生提供评估AFLP患者预后的有用手段。