2015～2020年黑龙江省围产儿先天性心脏病的队列研究

祝嘉敏，武宪秋，李颖，王瑞静，王超，刘羽，严谨，田婷婷，刘梅梅*

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)简称先心病，是指胚胎发育时期由于心脏及大血管的形成障碍或发育异常而引起结构或功能上的缺陷。近年来，CHD位于围产儿出生缺陷的首位[1]，同时复杂性CHD也居严重致死致残出生缺陷的首位[2]，是造成围产儿死亡的主要原因之一[3]。在我国，胎龄在孕20周至产后4周内的围产儿CHD发病率约为10.0‰[4]，孕28周至产后7日内的围产儿CHD发病率约为2.9‰，CHD统计开始胎龄为20周的发生率较统计开始胎龄为28周的发生率提高了将近5倍，最常见的类型为室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)，发病率呈上升趋势[5]。本研究旨在通过大样本回顾性队列研究，探讨近年来黑龙江省以人群为基础的围产儿CHD发生情况、基本特征和影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015～2020年黑龙江省以哈尔滨市8家主要医院在内的全省24家参与调研项目医院的所有孕产妇及CHD围产儿的临床资料。登记围产儿性别、出生日期、体重、胎龄、产前诊断方法及转归;孕产妇居住地、民族、胎数、孕产史、用药史、孕期发热史、病毒感染史、糖尿病史、高血压史、不良孕产史、家族遗传病史等。

1.2 方法

1.2.1 纳入及排除标准 纳入标准：妊娠满20周至产后4周内的围产儿，包括活产儿、死胎死产及生后7日内死亡者，包括产前胎儿心脏彩超诊断为CHD进行治疗性引产患儿[4，6-7]。本研究统计CHD围产儿包括孤立性CHD(仅出现心脏畸形，未发现其他异常)及合并其他系统畸形的CHD。排除标准：孕周<37周的单发性动脉导管未闭的围产儿。

1.2.2 诊断方法 本次出生缺陷调研项目工作严格执行《黑龙江省出生缺陷监测方案》，按全国出生缺陷监测中心制定的《主要先天畸形》诊断手册的23类关于出生缺陷定义、诊断标准；各监测医院由受过专业培训的监测人员统计出生情况,重点监测CHD的发生情况并填写《出生缺陷儿报告卡》；CHD疾病名称分类参照国际疾病分类标准第10版(ICD-10)相关条目。经过黑龙江省妇幼保健院的审核、汇总，对CHD围产儿登记表的资料进行统计。

1.2.3 统计学方法 将所有调查数据以Excel格式导出，数据整理后导入SPSS 20.0软件进行分析，总出生缺陷存活率采用Cochran-Armitage趋势性检验。对记录资料因素进行单因素Logistic回归分析，计算各变量比值比(odds ratio,OR)和 95%的可信区间(confidence interval,CI)，计算未调整的OR值，通过调整分娩年份(连续变量)和孕妇年龄重新拟合模型，用调整后的OR值来估算CHD发生的相对风险。计数资料用例数(N)和百分比(%)表示，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 黑龙江省出生缺陷转归趋势变化情况

2015～2020年黑龙江省总出生缺陷发生数3 949例，双胎出生缺陷发生数185例，单胎出生缺陷发生数3 764例，出生缺陷儿转归变化情况采用Cochran-Armitage趋势性检验，出生缺陷儿总存活率(38.1%～77.7%)，总体呈逐年上升的趋势，死胎死产(60.0%～21.6%)及治疗性引产(59.1%～21.0%)发生率总体呈下降趋势，长期变化趋势差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 2015～2020年黑龙江省出生缺陷转归趋势变化情况[例(%)]

2.2 黑龙江省围产儿CHD发生情况

2015～2020年黑龙江省共监测196 976例围产儿，CHD围产儿1 514例，总CHD发生率为76.86/万，其中单胎CHD发生数1 410例，发生率为72.73/万(1 410/193 859)；双胎CHD发生数104例，发生率为333.65/万(104/3 117)。近三年来，CHD发生率显著增高，双胎CHD发生率高于同期单胎CHD发生率。详见表2、图1。

表2 2015～2020年黑龙江省围产儿CHD发生情况

图1 2015～2020年黑龙江省CHD围产儿发生率的变化趋势

2.3 黑龙江省围产儿CHD的主要类型

将1 514例CHD围产儿进行分类：① 孤立性CHD:单发性CHD(仅出现一种心脏畸形，未发现其他系统畸形)316例，占20.87%；多发性CHD(合并两种或两种以上的心脏疾病)1 000例，占66.05%。② 其他系统畸形合并CHD 198例，占13.08%。CHD顺位排名前五位疾病类型分别为房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)(50.77/万)、三尖瓣关闭不全(31.48/万)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)(27.72/万)、VSD(15.23/万)、主动脉狭窄/闭锁(4.47/万)。详见下页表3。

表3 2015～2020年黑龙江省围产儿CHD的主要类型

2.4 CHD的影响因素及单因素Logistic回归分析

在下表的调研监测中，仅统计了孤立性CHD的围产儿及孕产妇个人基本情况，排除其他系统畸形合并CHD对本研究结果的影响，结果提示居住地和孕产妇年龄差异有统计学意义(P<0.05)，性别差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4-1。孕妇年龄≥35岁是CHD的独立危险因素，详见表4-2。

表4-1 CHD常见影响因素

表4-2 母亲年龄对单胎、双胎CHD围产儿的Logistic回归分析

调整分娩年份(连续变量)和孕产妇年龄后，与单胎妊娠相比，双胎妊娠CHD的发生风险降低；同卵双胎CHD的发生风险增高；与异卵双胎妊娠相比，同卵双胎妊娠CHD的发生风险增高。详见表4-3。

表4-3 多因素Logistic回归模型

环境因素、母体因素对CHD也可能有一定影响。在本次调研监测中，对患有孤立性CHD围产儿的母体情况进行统计分析，统计项目及结果为母亲孕次≥3次(11.17%,147/1 316)、孕妇早期发热(2.20%,29/1 316)、糖尿病史(1.89%，25/1 316)、病毒感染(0.61%,8/1 316)、服药史(4.33%，57/1 316)、不良孕产史，包括死胎史(0.38%，5/1 316)、自然流产史(8.74%,115/1 316)。

3 讨论

3.1 CHD发生率及顺位情况探讨分析

2015～2020年黑龙江省CHD围产儿1 514例，总CHD发生率为76.86/万。近年来，黑龙江省CHD 发生率逐年增高，单胎妊娠发生率从2015年的34.24/万升至2020年的286.99/万，双胎妊娠发生率从2015年的21.14/万升至2020年的1 654.85/万。黑龙江省CHD顺位排名前五位的疾病类型与国家近几年排位几乎一致。珠海市2010～2015年围产儿CHD的发生率呈逐步上升的趋势，从2010年的34.44/万至2015年72.46/万，增加了将近一倍，排名前五的CHD为PDA、ASD、VSD、法洛四联征及三尖瓣关闭不全[8]。2018 年广东省CHD发生率为 92.50/万，广州市围产儿CHD发生率为 81.23/万，排名前3位的CHD依次为PDA (823例,41.63%) 、ASD(526例、26.61%) 和VSD (452例、22.86%)[9]。北京市CHD发病率从2018年的102.9%上升到2020年的134.5%[10]。此外，本研究监测结果提示双胎妊娠CHD发生率高于同期单胎妊娠，发生率增加了将近5倍。与单胎相比，丹麦在1977～2001年CHD的风险增加了63%[11]，英格兰北部在1998～2010年CHD风险增加了73%[12]。随着医疗技术的日益进步，出生缺陷儿的诊断与治疗水平得到了很大提升，其存活率和生存质量相应提高。本研究结果也显示，出生缺陷儿死亡率和治疗性引产的发生率呈下降趋势。人们产前诊断观念的改变，胎儿心脏彩超技术的提高，CHD的诊出率随之增高。但是也不排除CHD相关危险因素暴露的增加或环境因素的变化使CHD发生风险增加。此外，2020年CHD的发病率明显增高，可能的原因为：① 新生儿疾病常规筛查中，CHD筛查的日渐普及，提高了CHD检查的覆盖率；② 目前黑龙江省对2020年CHD患儿随访结果提示2020年CHD类型大多为小VSD或卵圆孔未闭，VSD和卵圆孔未闭在产前较难鉴别，90%以上的卵圆孔和小房缺大部分在1岁前能自愈且不影响心功能；③ 随着人类辅助生殖技术的进步和国家政策的改变，高龄产妇显著增加。在近六年CHD患儿中，2020年母亲年龄≥35岁的人数位居第一。因此，黑龙江省应继续加强CHD的早期诊治工作，早发现、早诊断、早干预，降低复杂性CHD的发生率。

3.2 CHD的影响因素分析

3.2.1 母亲年龄对CHD的影响 在本次监测中与24～29岁适龄女性相比，母亲年龄≥35岁是CHD发生的独立危险因素，与国内外报道一致。一项从化地区新生儿CHD监测情况及影响因素的病例对照研究中，≥35岁的孕产妇胎儿患CHD 的风险较适龄孕妇明显增加[14]。Ou Y等[15]报道随着孕产妇年龄的增加，CHD发生风险增加。其原因可能为：一方面，母亲分娩年龄过高，可能引起卵细胞成熟分裂异常，更易受物理、化学和感染因素的影响，胎儿先天性畸形的风险增加；另一方面，高龄孕妇的胎盘功能下降，与宫内感染发生率增高等因素有关。

3.2.2 妊娠胎数对CHD的影响 本研究显示，双胎妊娠CHD发生风险是单胎妊娠的4.23倍，同卵双胎CHD发生风险是单胎妊娠4.39倍。有研究表明，与单胎相比，异卵双胎患冠心病的风险增加49%，同卵双胎患冠心病的风险显著增加172%[16]。2019年的一项Mate分析指出[17]，同卵双胎发生CHD的风险是单胎的6倍，同卵双胎合并双胎输血综合征胎儿发生CHD的风险是单胎妊娠的12倍。有研究表明，人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)本身也是CHD发生的一个独立危险因素[18]。在ART下，单胎妊娠和双胎妊娠CHD的风险都有所增高[19]。本研究不足之处是未能收集到所有孕产妇受孕方式等信息，未能评估自然受孕，促排卵药物辅助受孕和ART对CHD的发生风险。

3.2.3 母体因素对CHD的影响 本研究也监测了孕产妇个人基础情况，包括孕产次、孕期发热史、病毒感染史、糖尿病史、孕期服药史、不良孕产史、缺陷儿史等。据报道，这些危险因素暴露的增加也会增高CHD的发生风险[20-22]。有研究显示：孕期罹患糖尿病为新生儿CHD发病危险性升高的影响因素[20]。母亲孕次≥3次，其子代患先心病的风险最高，患CHD的风险随妊娠次数及不良孕产史的次数增加而增高，从而影响生殖系统内环境稳定[21]。据报道，妊娠早期使用药物、妊娠早期感染史、不良生育史是先心病的危险因素[22]。因此，倡导孕产妇在计划妊娠及孕早期提高自我防护意识，减少危险因素的暴露，对于有以上高危因素的孕妇，孕期应积极进行产前筛查及产前诊断，提高CHD的检出率，必要时早期采取干预措施改善围产儿的预后结局。

综上，围产儿CHD的发生率不断上升，危险因素暴露的增加也会增加CHD的发生风险。一方面，随着国家计划生育政策的进一步放开，年轻人婚育观念的改变，高龄产妇的比例势必会进一步升高，围产儿CHD的发生率可能呈上升趋势；另一方面，ART技术的不断成熟，双胎妊娠率的增高，围产儿CHD的形势更为严峻。在未来，产前筛查诊断机构应投入更多的人力物力，健全筛查综合服务系统，提高筛查诊断覆盖率。在预防CHD发生的监测过程中，应积极开展一级预防，普及优生优育及适龄婚育的优生观念，早期口服叶酸，建立一个健康的妊娠环境。其次，对于有高危因素暴露的孕妇，应积极进行产前筛查或产前诊断，增加产检次数，将筛查关口前移、有效降低出生缺陷发生率。