芪苈强心胶囊辅助治疗扩张型心肌病的有效性与安全性的Meta分析

冯娟 闫奎坡 朱翠玲 孙彦琴 徐亚洲 郭雨晴 李铖

摘要 目的：系統评价芪苈强心胶囊辅助治疗扩张型心肌病的疗效与安全性。方法：检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）数据库从建库至2020年8月已发表的芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的随机对照试验。对纳入研究进行偏倚风险评估后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：纳入16篇文章，1 812例受试者;Meta分析显示，扩张型心肌病患者在西药常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊后，能进一步提高心功能疗效（RR=0.35，95%CI为0.25～0.48，P<0.000 01），降低血浆B型脑钠肽（BNP）水平（MD=-0.09，95%CI为-0.13～-0.05，P<0.000 1），增加左室射血分数（LVEF）（MD=5.26，95%CI为3.69～6.82，P<0.000 01）和6 min步行试验（6MWT）（MD=43.43，95%CI为39.78～47.08，P<0.000 01），减少左室舒张期末内径（LVEDD）（MD=-4.48，95%CI为-5.85～-3.11，P<0.000 01）和左室收缩期末内径（LVESD）（MD=-4.40，95%CI为-5.30～-3.49，P<;0.000 01）;且亚组分析提示疗程可能与增加LVEF和降低LVESD相关。GRADE系统评价显示，心功能疗效为低质量，BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6MWT为极低质量。结论：芪苈强心胶囊联合西药治疗扩张型心肌病安全有效，能显著改善患者心功能和相关检查指标，进一步改善患者临床症状。由于纳入研究质量的限制，上述结论尚需更高水平的随机对照试验进一步验证。

关键词 芪苈强心胶囊;扩张型心肌病;心功能;疗效;不良反应;中医药;Meta分析

Efficacy and Safety of Qili Qiangxin Capsules in the Adjuvant Treatment of Dilated Cardiomyopathy：A Meta-analysis

FENG Juan1，YAN Kuipo2，ZHU Cuiling2，SUN Yanqin2，XU Yazhou2，GUO Yuqing1，LI Cheng1

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China; 2 Heart Center，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Qili Qiangxin Capsules（QLQX） in the adjuvant treatment of dilated cardiomyopathy.Methods：The randomized controlled trials（RCTs） on QLQX in the treatment of dilated cardiomyopathy published from database inception to August 2020 were retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CNKI，CSPD，CCD，and CBM.The included RCTs were assessed for risks of bias，followed by Meta-analysis by RevMan 5.3.Results：Sixteen articles were included，with 1 812 subjects involved.As revealed by Meta-analysis，QLQX combined with western medicine further improved the cardiac function（RR=0.35，95%CI 0.25 to 0.48，P<0.000 01），reduced the level of BNP（MD=-0.09，95%CI -0.13 to -0.05，P<0.000 1]，increased LVEF（MD=5.26，95%CI 3.69 to 6.82，P<0.000 01） and 6MWT（MD=43.43，95%CI 39.78 to 47.08，P<0.000 01），and reduced LVEDD（MD=-4.48，95%CI -5.85 to -3.11，P<0.000 01） and LVESD（MD=-4.40，95%CI -5.30 to -3.49，P<0.000 01）.Subgroup analysis suggested that the course of treatment might be related to the increase in LVEF and the reduction of LVESD.GRADE system showed the efficacy of cardiac function was of low quality，BNP，LVEF，LVEDD，LVESD，and 6MWT were of very low quality.Conclusion：QLQX combined with western medicine is safe and effective in the treatment of dilated cardiomyopathy.It can significantly increase cardiac function，improve relevant inspection indexes，and further improve clinical symptoms.Due to the limited quality of the included RCTs，the above conclusion needs to be further verified by higher-level RCTs.

Keywords Qili Qiangxin Capsules; Dilated cardiomyopathy; Cardiac function; Curative effect;Adverse reactions;Traditional Chinese medicine;Meta-analysis

中图分类号：R289.5;R541文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.009

扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）是一侧或两侧的心脏扩大，伴心肌肥厚、心室收缩舒张功能障碍的一种常见的心肌病，与代谢、感染、遗传、中毒等因素有关[1-2]。心肌细胞坏死凋亡、心肌纤维化、心室重构是其最基本的病理学改变，心脏扩大、心力衰竭、心律失常是其基本临床特征，临床预后及转归多不佳，严重者可引起心源性猝死[3]。西医以药物和手术治疗为主，西药主要包括强心、利尿、扩血管等抗心力衰竭治疗，手术以起搏器植入和心脏移植术为主[2，4]。但手术费用昂贵、手术操作技术要求高，许多基层医院难以开展，因此，多数患者更期待内科保守治疗。临床治疗中发现，芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病有着其独特的作用和优势，能显著改善患者临床症状。大量研究也报道芪苈强心胶囊能增强心肌收缩力，增加心输出量，抑制心肌纤维化和心室重构，改善心功能，延缓心力衰竭进展，提高患者生命质量，降低住院率和病死率[5-6，14-15]。但尚未发现对该类临床研究进行系统评价和总结，本研究全面检索芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的随机对照试验，并对其进行系统评价，为芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的临床使用提供进一步循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine Disc，CBM）、Pubmed、Cochrane Library、EMBase。中英文检索词为“芪苈强心胶囊”“扩张型心肌病”“Qiliqiangxin capsule”“Dilated Cardiomyopathy”“DCM”。并对检索到的文献的参考文献进行查阅，进行补充。检索时间从各数据库建库至2020年08月。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 公开发表的芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.2.2 研究对象 符合扩张型心肌病诊断标准的患者。

1.2.3 干預措施 对照组给予西药常规治疗（洋地黄类强心剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、螺内酯等，观察组在对照组治疗基础上联合芪苈强心胶囊治疗（4粒/次，3次/d），2组西药用药方案完全一致，疗程及用量不限。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane系统推荐RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，包括：1）随机序列产生;2）分配隐藏;3）盲法;4）不完整结局数据;5）选择性报告;6）其他偏倚来源。对纳入文献进行上述6项作出“高风险（High Risk）”“低风险（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判断。由2名评估员独立完成，出现分歧时讨论解决，必要时交给专业人士仲裁。采用推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE）系统对结局指标进行证据质量等级评价，分为高、中等、低和极低4个等级。高为该疗效评估结果的可信度不受进一步研究的影响;中等为该疗效评估结果的可信度可能受进一步研究的影响，且该疗效评估结果可能会改变;低为该疗效评估结果的可信度很大可能会受进一步研究的影响，且该疗效评估结果很可能会被改变;极低为任何疗效评估结果都不确定，进一步研究都将会改变其可信度;并采用GRADEpro 3.6软件进行编辑和分析。

1.3 排除标准 1）观察组或对照组受试者数量小于30;2）观察组或对照组使用非中药类治疗手段，如针灸推拿、穴位注射等，或使用其他中药或中成药;3）无法获取全文信息的会议摘要或重复发表的文献;4）数据不完整或无法获取原始数据文献;5）非中英文文献。

1.4 诊断标准 扩张型心肌病相关诊断标准参照国际心脏病学会及世界卫生组织有关DCM诊断标准、或中华心血管病学会组织专题研讨会制定的DCM诊断标准、或《心肌病诊断与治疗建议》中DCM诊断标准。

1.5 资料提取 2名研究者独立搜索、筛查文献，并进行文献数据提取，数据提取内容包括：1）文献的题目、第一作者、年份;2）研究对象的基本情况、干预措施、疗程;3）随机、盲法、随访等;4）结局指标包括主要指标、次要指标。如出现分歧通过讨论解决。

1.6 统计分析 使用Review Manager 5.3软件对收集资料进行Meta分析。计数资料使用相对危险度（Relative Risk，RR）效应测量指标，二分类变量资料若使用同一单位或测量手段则采用均方差（MD）效应测量指标，若使用不同单位或测量手段则采用标准化均方差（SMD）效应测量指标，均以效应值及95%置信区间（CI）表示。统计学异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1，同时结合I2定量判断异质性的大小，若P>0.10，I2≤50%，则采用固定效应模型，若P≤0.10，P2>50%，说明统计学异质性明显，亚组分析寻找异质性的来源，并通过P值评价异质性是否显著，若亚组分析处理后研究间仍存在异质性，在排除明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析，并制作森林图，采用倒漏斗图对文献进行发表偏倚判断。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过关键词共检索到186篇文献，去除重复文献后得到97篇文献。阅读全文后，根据纳入标和排除标准筛选后，最后纳入文献16篇。见图1。

2.2 纳入研究表 最终纳入中文文献16篇[6-21]，英文文献0篇，发表时间在2012—2020年，共1 812名受试者，其中观察组906例，对照组906例。16项RCT均对纳入研究基本信息进行统计学处理，差异均无统计学意义（P>0.05）。Jadad评分为2～6分，2篇为高质量文献，其余均为低质量文献。16篇文献均提及随机分组[6-21]，8篇文献提及使用随机数字表法[6-9，11，13，15，18]，1项研究提及采用区组随机法[14]，其余研究未提及具体随机方法;1项研究提及使用分配隐藏和双盲法[14]，2项研究报道了退出和失訪的情况[7，14]，1项研究提及使用安慰剂[14]。所有研究对观察组和对照组的干预措施及结局指标均有具体描述。见表1。偏倚风险评估见图2～3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心功能疗效 10篇文献描述了心功能疗效[6，8-11，13，15-17，20]，且疗效判定标准一致，研究间异质性较小（P=0.98，I2=0%），进行固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与对照组比较，芪苈强心胶囊联合西药能显著改善患者心功能疗效（RR=0.35，95%CI为0.25～0.48，Z=6.24，P<0.000 01）。见图4。

2.3.2 血浆脑利尿钠肽水平 6篇文献描述了BNP变化情况[8，11-12，15，17，21]，研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊观察组较对照组降低BNP疗效差异有统计学意义（MD=-0.09，95%CI为-0.13～-0.05，Z=4.07，P<0.000 1）。见图5。

2.3.3 LVEF疗效 13篇文献描述了LVEF疗效[6-12，14-19]，研究间异质性较大（P<0.000 01，I2=85%），考虑与疗程、测量水平有关，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊联合西药能显著增加LVEF（MD=5.26，95%CI为3.69～6.82，Z=6.59，P<0.000 01）。见图6。为进一步寻找研究间异质性来源，根据疗程进行亚组分析;疗程≤1个月组纳入7项RCT，各研究间同质性较好（P=0.24，I2=25%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊联合西药组增加LVEF疗效优于对照组（MD=7.59，95%CI为6.84～8.33，Z=20.00，P<0.000 01）;疗程>1个月组纳入6项RCT，各研究间异质性较小（P=0.10，I2=46%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与对照组比较，芪苈强心胶囊联合西药组增加LVEF具有统计学意义（MD=2.85，95%CI为1.97～3.73，Z=6.35，P<0.000 01）;亚组分析显示，在西药治疗基础上，芪苈强心胶囊联合使用1个月以上的疗程，能显著增加LVEF，但该结论尚需进一步验证。见图7。

2.3.4 LVEDD疗效 10篇文献报道了LVEDD疗效[7，9-12，14-15，17-19]，研究间异质性较大（P<0.000 1，I2=76%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊组减少LVEDD疗效优于对照组（MD=-4.48，95%CI为-5.85～-3.11，Z=6.40，P<0.000 01）;进行亚组分析，未发现显著的临床异质性，可能与患者年龄、性别、测量水平有关。见图8。

2.3.5 LVESD疗效 7篇文献[7，9，11-12，14-15，17]描述了LVESD疗效，研究间存在异质性（P=0.03，I2=58%），考虑与疗程、测量水平有关，采用随机效应进行Meta分析，结果显示，与对照组比较，芪苈强心胶囊联合西药能显著减少LVESD（MD=-4.40，95%CI为-5.30～-3.49，Z=9.55，P<0.000 01）。见图9。疗程≤1个月组纳入4项RCT，各研究间异质性较小（P=0.74，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊组较对照组减少LVESD，差异有统计学意义（MD=-5.02，95%CI为-5.84～-4.20，Z=12.00，P<0.000 01）;疗程>1个月组纳入3项RCT，各研究间未见明显异质性（P=0.36，I2=2%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊组较对照组减少LVESD，有统计学意义（MD=-3.36，95%CI为-3.89～-2.83，Z=12.40，P<0.000 01）;亚组分析显示，1个月以上疗程的芪苈强心胶囊联合治疗减少LVESD疗效更显著，但该可信度尚需进一步验证。见图10。

2.3.6 6 min步行试验 5篇文献对6MWT疗效进行描述[10，12，15，19，21]，研究间同质性较好（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，芪苈强心胶囊组增加6MWT疗效优于对照组（MD=43.43，95%CI为39.78～47.08，Z=23.34，P<0.000 01）。见图11。

2.4 安全性指标 5项研究报告了安全性指标[14-15，18-19，21]，其中3项研究报道观察组与对照组未发生任何不良反应[15，19，21]，2项研究对观察组和对照组的具体不良反应事件进行报道[14，18]。有研究报道了观察组出现9例头痛、5例眩晕、9例恶心、5例咳嗽、4例胃部不适，对照组出现13例头痛、9例眩晕、11例恶心、4例咳嗽、5例胃部不适[14];研究报道了观察组出现3例干咳，对照组出现2例恶心、3例室性早搏[18];2组患者不良反应均可耐受或停药后自行缓解，16项研究治疗期间2组患者均未出现严重不良事件。

2.5 敏感性分析及发表偏倚 采用逐个剔除单项研究的方法，对所有结局指标合并效应量进行敏感性分析，结果并未发生明显改变，说明Meta分析结果较稳定。根据心功能疗效改善率制作漏斗图，结果显示漏斗图不对称，说明存在发表偏倚。见图12。

2.6 证据质量评价 本研究纳入16项RCT，默认为高质量证据，根据GRADE系统的5个降级因素对6个结局指标进行质量评价，结果显示心功能疗效为低质量，BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6MWT为极低质量。见表2。

3 讨论

扩张型心肌病属于中医学“心水”“喘证”“水肿”范畴，基本病机总属于“本虚标实”，虚以阳气亏虚为主，实以血瘀水停为主。中医脉络学“营卫承制调平”理论认为扩张型心肌病心力衰竭，以气分气阳亏虚为首要病理基础，血分血瘀脉络为关键病理环节，水分气血水停聚为最终病理变化。芪苈强心胶囊是在脉络学说“营卫承制调平”理论上研制而成，由人参、黄芪、制附子、葶苈子、香加皮、泽泻、丹参、红花、玉竹、陈皮、桂枝组成，方中人参大补元气、黄芪益气利水，附子温阳化气，共为君药;丹参、红花活血化瘀，葶苈子泻肺逐水，泽泻、香加皮利水消肿，共为臣药;陈皮理气以防补而气滞，玉竹养阴生津，以防利水伤正，共为佐药;桂枝辛温通络，温阳化气，并引诸药入络，为使药。全方标本兼顾，益气温阳以治本虚，活血通络、利水消肿以治标实，以达到气、血、水同治分消的作用。研究表明，黄芪具有洋地黄类正性肌力作用，能增强心室射血功能，增加心输出量，扩张冠状动脉，增加心肌供血，改善心室重构[23];人参可增强心肌收缩力，增加心排出量，扩张冠脉，增加冠脉血供和抗心肌缺血的作用，调节机体能量代谢，增加心肌细胞能量供应[24];附子有强心的作用，与人参联合用药可提高心肌收缩力，改善心功能，降低血液中BNP水平，具有抗心肌纤维化，抑制心室重构的作用[25];丹参、红花、葶苈子具有改善微循环、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、提高心肌收缩力、增加心输出量、利尿、降低静脉压、减轻心脏负荷的作用。

扩张型心肌病是慢性进展性疾病，也是临床常见的难治性心血管疾病之一，患者最终因心功能不全和心力衰竭反复就诊，严重影响患者生命质量，因此，提高心功能、改善患者临床症状和体征是延缓病情进展的重要手段。目前，西药在扩张型心肌病心力衰竭中的应用相当成熟，已成为主要的治疗药物，但是，长期用药不良反应明显，长期治疗获益和预后不佳都阻碍了患者的进一步治疗。中药具有多成分、多靶点、多途径的调控优势，药物间相互作用、相互影响，综合治疗疾病。临床治疗中发现，芪苈强心胶囊能显著提高患者心功能，改善临床症状。纽约心脏病协会心功能分级和6MWT是评价患者心功能的重要手段，且操作简便，临床一直沿用，本研究Meta分析显示，扩张型心肌病患者在西药常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊，能显著改善患者心功能，增加6MWT是距离，缓解临床症状和体征。BNP水平在心脏负荷增加、心肌受损时显著升高，可客观反映患者心脏受损及心功能情况，也是评价患者病情预后的重要因素[26]。心肌细胞坏死凋亡、心肌纤维化、心室重构最终会引起心功能不全，心脏在超负荷工作状态下，神经内分泌系统过度激活可产生大量的神经内分泌因子，促进心室重构，进一步加速心功能恶化，超声心动图是临床诊断与评估扩张型心肌病的重要手段，LVEF、LVEDD、LVESD是评价患者心室重构、心功能及预后的关键指标[27-28]，本研究Meta结果显示，芪苈强心胶囊联合西药能显著降低患者血浆BNP水平，增加LVEF，减少LVEDD和LVESD。此外，对LVEF和LVESD指标进行不同疗程的亚组分析结果显示，芪苈强心胶囊联合治疗1个月以上的疗程，能显著改善LVEF和LVESD疗效。

随机对照试验的证据级别为高质量，观察性研究为低质量，但高质量随机对照试验可因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚而降级;低质量观察性研究可因效应值大、可能的混杂因素、剂量效应关系而酌情升级[29]。本系统评价不足之处：1）文献整体质量不高，仅9篇文献提及具体的随机分配方法，其余文献仅提及随机，但未报道具体的随机分配方法，仅1篇文章提及使用分配隱藏、双盲和安慰剂，2篇文章报道了退出或失访的情况;2）16篇文献均未提及样本量估算，纳入研究中，最大样本量556例，最小60例，导致评价结果整体说服力下降;3）部分文献未报道西药常规治疗的具体用药，此外，受试者年龄、性别、基础疾病等差异将也会增加研究间临床异质性。

综上所述，在西药常规治疗基础上，芪苈强心胶囊联合治疗扩张型心肌病能进一步提高患者心功能、改善临床症状，且无明显的不良反应。但受纳入文献质量、数量限制以及偏倚风险的影响，会过高评估其治疗效果，有待大样本、高质量研究来进一步证实，以进一步提供更高的循证医学证据。

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（2020-09-05收稿 本文编辑：杨觉雄）