影像组学特征对自发性脑出血患者发生血肿扩大的预测价值

伍发，王鹏，蒋锐，冯莉娟，李建浩，陈娅，杜飞舟

自发性脑出血（spontaneous intracranial hemorrhage，sICH）是脑卒中的一种类型，其致残率及死亡率均较高［1］。而血肿扩大（hematoma enlargement，HE）是脑出血患者神经功能恶化和预后不良的独立影响因素，且患者一般在发病最初6 h内出现HE［2］。因此，及时、准确地预测HE对于脑出血患者临床治疗措施的制定及临床预后的改善具有重要意义。有学者提出，CT平扫特征大多为定性及半定量参数，尽管其对HE有一定预测价值，但其容易受医生经验及主观因素影响，存在严重的选择偏倚［3］。既往研究表明，分析sICH的异质性有助于预测HE［4］。而影像组学可更全面地定量描述血肿的异质性，寻找出肉眼难以识别的参数，从而弥补传统诊断方法的不足［5］。本研究旨在分析影像组学特征对sICH患者发生HE的预测价值，以期为sICH患者的临床诊疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2017—2021年于西部战区总医院就诊的sICH患者232例为研究对象。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）符合《自发性脑出血管理指南——美国心脏协会/美国卒中协会的健康职业者指南》［6］中sICH的诊断标准，且经颅脑CT平扫证实；（3）发病到首次颅脑CT检查时间、首次颅脑CT复查时间均＜24 h；（4）临床资料完整；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）怀疑或已确诊为继发性脑出血，如创伤、脑梗死伴脑出血转化、脑血管畸形、脑瘤性卒中等；（2）复查颅脑CT前进行了外科、介入等治疗；（3）复查颅脑CT前病情危重或已死亡；（4）颅脑CT检查显示运动伪影明显，影像学图像质量差；（5）血肿受颅骨、脑脊液等因素干扰严重，图像质量差。本研究已经通过西部战区总医院伦理委员会批准。

1.2 一般资料收集 收集患者一般资料，包括性别、年龄、高血压发生情况、脑梗死发生情况、糖尿病发生情况、吸烟史、饮酒史、中线移位情况、入院时收缩压、入院时舒张压、格拉斯哥昏迷量表评分、ALT、发病到首次颅脑CT检查时间、血肿平均密度值。

1.3 颅脑CT检查方法 扫描基线为听毗线，扫描范围为颅底至颅顶。患者均采取仰卧位，头先进，双手自然置于身体两侧，平静呼吸，放松身体。采用64排128层螺旋CT机（Sensation Cardiac 64，德国西门子公司），扫描参数：管电压120 kV，管电流380 mA，螺距1.0，层厚6 mm，视野（field of view，FOV）217 mm，转速1.0 s/圈。

1.4 影像组学特征提取 首先，从医院图像存档和通信系统工作站获取颅脑CT平扫图像，并以DICOM格式导出。然后，由2名具有5年及以上神经系统疾病诊断经验的主治医师使用3D Slicer（Version4.11.200930，Harvard University，NY）软件，沿血肿轮廓手动逐层勾画首次颅脑CT检查图像及复查颅脑CT图像上的血肿；再由1名具有3年神经系统疾病诊断经验的医师审查勾画及保存的数据，确保数据的完整性、准确性。采用多田公式计算血肿体积，将24 h内复查血肿体积增大＞30%或6 ml定义为HE［7］，根据HE发生情况，将患者分为HE组（39例）和非HE组（193例）。最后，用3D Slicer软件进行影像组学特征提取。

1.5 统计学方法 采用SAS 9.4软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Lasso-Logistic回归模型〔采用R语言（版本4.0.0）中的glmnet包（版本4.1）进行分析〕选择最终影像组学特征并形成影像组学标签；采用ROC曲线分析影像组学标签对sICH患者发生HE的预测价值；按7∶3的比例将sICH患者分为训练集（162例）与验证集（70例），分别采用自适应提升算法（adaptive boosting，Adaboost）、K最近邻（K-nearest neighbor，KNN）分类算法、随机森林算法再次验证影像组学标签对sICH患者发生HE的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HE组与非HE组患者一般资料比较 HE组与非HE组患者性别、年龄、高血压发生率、脑梗死发生率、糖尿病发生率、吸烟史、饮酒史、入院时收缩压、入院时舒张压、ALT、发病到首次颅脑CT检查时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；HE组患者中线移位率、血肿平均密度值高于非HE组，格拉斯哥昏迷量表评分低于非HE组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 HE组与非HE组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between HE group and non HE group

2.2 最终影像组学特征 共提取出107个影像组学特征，将两组间有统计学差异的65个影像组学特征纳入Lasso-Logistic回归模型（选择10折交叉验证进行分析），结果显示，AUC最大时共包含11个影像组学特征，见图1，各影像组学特征及其加权系数见表2。

表2 AUC最大时Lasso-Logistic回归分析结果Table 2 Lasso-Logistic regression analysis results when the area under the ROC curve is the largest

图1 Lasso-Logistic回归分析结果Figure 1 Lasso-Logistic regression analysis results

2.3 影像组学标签 将Lasso-Logistic回归模型筛选出的11个影像组学特征与相应的加权系数乘积的线性组合作为影像组学标签。HE组患者影像组学标签为-1.10（-1.63，-0.57），非HE组患者影像组学标签为-1.99（-2.61，-1.40）；HE组患者影像组学标签高于非HE组，差异有统计学意义（Z=-1.34，P＜0.001）。影像组学标签预测sICH患者发生HE的AUC为0.780〔95%CI（0.703，0.857），P＜0.001〕，最佳截断值为-1.34，灵敏度为66.7%，特异度为76.7%，约登指数为0.434，正确率为75.0%，见图2。Adaboost、KNN分类算法、随机森林算法分析结果显示，影像组学标签预测训练集sICH患者发生HE的AUC分别为0.881、0.873、0.904，预测验证集sICH患者发生HE的AUC分别为0.614、0.857、0.888。

图2 影像组学标签预测sICH患者发生HE的ROC曲线Figure 2 ROC curve of radiomics signatures for predicting HE in patients with sICH

3 讨论

sICH属于自发性非创伤性脑出血，是一种容易出现神经功能恶化的脑卒中类型，患者预后差且死亡率极高，有逐渐呈年轻化的趋势［8］。研究表明，早期HE是sICH患者预后不良及神经功能恶化的独立危险因素［9］；另有研究发现，发病3 h内sICH患者HE发生率为39%，迟发型HE一般很少见［10］。因此，如何快速、准确、简便地识别HE的危险因素尤为关键，这对sICH患者的治疗及预后改善具有重要意义。

近年来，影像组学特征在预测高血压脑出血患者发生早期HE方面已经成为一个研究热点，但影像组学特征较传统CT平扫特征具体有何优势及局限性，仍然需要进一步探索。LI等［11］提出岛征、黑洞征、混合征是sICH患者发生HE的独立危险因素，SHIMODA等［12］与KIM等［13］分别发现卫星征、旋涡征是sICH患者发生HE的独立危险因素，上述特征反映了血肿的异质性，但这些研究不是定量分析。也有学者认为，血肿内含有液平是预测ICH患者发生HE及患者预后不良的独立因素［14］，但患者液平发生率相对较低。BARRAS等［15］发现，血肿体积是预测原发性脑出血患者发生HE和患者预后的标志物之一，且与HE发生风险呈正相关。MOUSSOUTTAS等［16］研究指出，sICH患者发生HE与血肿破入脑室、出血部位、初始出血量及血肿绝对增加量相关。CTA点征预测sICH患者发生HE的准确性较高，其预测灵敏度（57%～62%）较CT平扫影像征象（28%～41%）高［17］。另外有学者研究发现，CTA点征预测原发性脑出血患者发生HE的灵敏度、特异度均低于渗漏征［18］。上述CT影像学特征虽然对HE有一定预测价值，但由于数据收集存在主观性及选择偏倚，基本无完全定量的研究。虽然CTA点征和渗漏征预测原发性脑出血患者发生HE的价值很高，但存在辐射剂量过大、耗时长、费用过高等缺点，部分基层缺乏相关设备及技术，同时存在过敏反应等风险，故不能作为首选检查方式。而影像组学可以解决目前遇到的困难，有可能发现肉眼观察不到的影响因素，从而为早期HE提供更客观的预测因子。本研究将Lasso-Logistic回归模型筛选出的11个影像组学特征与相应的加权系数乘积的线性组合作为影像组学标签，且影像组学标签预测sICH患者发生HE的AUC为0.780，最佳截断值为-1.34，灵敏度为66.7%，特异度为76.7%；此外，Adaboost、KNN分类算法、随机森林算法分析结果显示，影像组学标签预测训练集sICH患者发生HE的AUC分别为0.881、0.873、0.904，预测验证集sICH患者发生HE的AUC分别为0.614、0.857、0.888，与陈媛媛等［19］和LI等［20］研究结果相似，提示本研究建立的影像组学标签对sICH患者发生HE有较好的预测价值，且HE组患者影像组学标签高于非HE组。而李青润等［21］与杨俊等［22］研究发现，基于支持向量机（support vector mechine，SVM）构建的影像组学模型预测训练集和测试集sICH患者发生HE的AUC分别为0.933、0.918，略高于本研究结果，笔者认为可能原因是上述研究提取的影像组学特征更多，并进行了小波变换，从而发现了预测HE效果更好的影像组学特征。本研究影像组学标签中，基于2D形状特征的两个特征值（半轴长度、最小长度）可以很好地对比不规则血肿，解决了不规则血肿体积测量误差大、不易勾画的难题；而集群阴影、长行程高灰度优势、区域性、力度、灰度差异度、短行程优势、标准化灰度不均匀度可以从不同维度（一维、二维及高维）量化HE患者和非HE患者图像中血肿的灰度差异及一些肉眼观察不到的指标，丰富了血肿的异质性、形状特征，提高了预测价值。

本研究尚存在一定局限性：首先，本研究为单中心、小样本量研究，提取的影像组学特征相对较少，未做变换处理；其次，本研究未分析每个影像组学特征对sICH患者发生HE的预测价值；最后，本研究为回顾性研究，需要前瞻性研究进一步验证本研究结论。

综上所述，由第10百分位数、第90百分位数、集群阴影、长行程高灰度优势、灰度差异度、短行程优势、标准化灰度不均匀度、区域性、力度、半轴长度、最小长度组成的影像组学标签对sICH患者发生HE有较好的预测价值，临床医生可根据该影像组学标签来筛选HE高风险的sICH患者，进而采取更为积极的治疗措施，从而改善患者预后。

作者贡献：伍发、王鹏、杜飞舟进行文章的构思与设计；伍发、杜飞舟进行研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释；王鹏、蒋锐进行数据收集；伍发进行数据整理、统计学处理，撰写论文；伍发、王鹏、冯莉娟、杜飞舟进行论文的修订；李建浩、陈娅、杜飞舟负责文章的质量控制及审校；杜飞舟对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。