乳腺浸润性恶性腺肌上皮瘤临床病理学分析

屈传贵，董晨羽

（1郓城县人民医院，山东 郓城 274700；2中山大学附属第三医院，广东 广州 510630）

乳腺腺肌上皮瘤（AME）是由腺上皮和突出增生的肌上皮构成的双相型肿瘤，成分之一或同时恶性则为恶性AME[1]。该类肿瘤罕见，占乳腺肿瘤的1%以下，组织学表现复杂，组织构型模式异质性大，故极易导致误诊[2-4]。本文报告1例恶性AME，对其临床病理特征进行分析，旨在提高大家对该病的认识，精准诊断，为临床治疗提供依据。

患者女，49岁。左侧乳腺肿块3年，近期生长快，伴胀感和不时隐痛。专科查体双乳对称，形态如常。左乳头轻度内陷，无糜烂和溢液，皮色正常，无橘皮样外观。于内下象限触及直径约 3 cm大小的包块，质硬、界清、活动可，触痛不明显，腋侧淋巴结未扪及肿大。钼靶X线：左乳内下象限局限性高密度影，边界不清，范围3.3 cm×2.9 cm，密度不均，左乳头下方可见粗大钙化灶，结论：左乳BI-RADS:4C。B超：于左乳7-9点探及3.3 cm×2.3 cm囊实性团块，实性为主，边界尚清，形态欠规则，实性区点状强回声（图1），CDFI示血流信号，结果提示：左乳腺囊实性包块，BI-RADS:4B。临床诊断：左乳癌？于2018年3月29日行术中冰冻检查，快速病理报告：左乳癌，类型待常规。临床遂行改良根治性手术，术后标本送常规病理。

图1 B超示囊实性团块，边界清，形态欠规则

检查方法及结果：冰冻后标本及改良根治乳腺标本，经10%中性甲醛充分固定，常规石蜡切片，HE染色。免疫组化采用EnVision两步法，一抗购自迈新公司，按说明书操作。（1）巨检：快速组织1块，体积4 cm×3 cm×2 cm，附淡黄色脂肪，切面见肿瘤3 cm×2.5 cm大小，灰白，粗糙，有裂隙和小囊腔，质脆，无包膜。常规改良根治标本中所附乳头轻度内陷，其下方手术缺损区边缘见残存瘤组织，约0.5 cm大小，灰白色。腋窝侧检出淋巴结15枚，长径0.3 cm～1.0 cm，灰红色，质细腻。（2）镜检：乳头下方残存肿瘤未累及乳腺导管，未见paget样浸润乳头部位皮肤，组织学大致同肿瘤主体周边瘤组织，由腺上皮和肌上皮构成双相套管样结构，小叶状或腺病样分布（图2）。腺上皮立方或扁平，胞质红染。肌上皮胞质透明，核异型性小，单层或多层绕以腺上皮周围，管腔内有红染物。部分缺少腺上皮，由纯的透明细胞肌上皮围成空管或为实性透明细胞小巢团（图3）。肿瘤的主体由大小不一的实性巢团和伴囊腔裂隙的瘤组织构成。呈分叶结节状和乳头状构型，部分结节融合，可见侵犯脂肪组织（图4）。部分瘤巢着色浅淡，主要由胞质透明的多边形细胞构成，核增大，中度异型，瘤细胞间见纤细的嗜酸性玻璃膜样物沉积，伴有粘液变性和坏死（图5）。部分瘤巢着色较深，巢团融合，其内瘤细胞密度大，胞质少，半透明或嗜酸，核异型显著，核质比高，染色质空泡状或块状，核仁明显，形似上皮样和浆样肌上皮，或为基底样细胞。分裂相可见（3～5个/10HPF）。见粗细不一的纤维血管芯，构成乳头状结构和鹿角样腺样腔隙。瘤巢内假腺腔充以淡蓝色粘液。还见到微囊腔、粘液上皮化生、鳞化、灶状泡沫样细胞（图7-9）。肿瘤间质为纤维结缔组织，宽窄不等，伴粘液变性和淋巴细胞浸润。未见脉管和神经侵犯，腋侧淋巴结无转移（0/15）。（3）免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（0）、Ki67（+，30%～50%）。腺上皮不同程度表达CK8/18、CK5/6、Cam5.2、E-cadherin、GATA3、CD117， 肌 上 皮 表 达 P63、S-100、Calponin、SOX-10，基底样细胞不表达肌上皮标记。

图2 周边病变双相套管样结构，叶状分布，管腔内嗜酸性物（HE染色，中倍放大）

图3 双相套管样结构、实性小巢团和粘液柱状上皮化生（HE染色，中倍放大）

图4 实性巢团、囊腔裂隙，结节融合和脂肪侵犯（HE染色，低低倍放大）

图5 胞质透明中度异型多边形细胞，纤细的嗜酸性玻璃膜样物，伴粘液变性和坏死（HE染色，中倍放大）

图6 着色深瘤巢和假小管，纤维间质粘液变性和粗芯的乳头状结构（HE染色，低倍放大）

图7 实性乳头结构、鹿角样腔隙的腺管及粘液柱状上皮化生（HE染色，中倍放大）

图8 实性乳头结构、灶状泡沫样细胞（HE染色，中倍放大）

图9 实性瘤巢，肌上皮细胞密度大，异型显著，核仁明显，或为基底样细胞，可见核分裂（HE染色，高倍放大）

病理诊断：左乳腺浸润性恶性腺肌上皮瘤。

术后AC方案化疗，随访至今4年余，无复发转移，健康状况良好。

讨论

AME大多为良性，少数复发，可以恶变，甚至发生转移。恶性AME系乳腺导管腺上皮和突出增生的肌上皮成分之一或同时呈现恶性。该类肿瘤临床罕见，文献多为个案报道[3-4]，未见发病率的统计报道。恶性AME好发于中老年女性[5]。两侧乳腺均可受累，多位于乳腺中部，临床触及单发肿块，最大径达10 cm，偶伴乳头溢液。影像学B超探及实性或囊实性分叶状块影，低回声或复杂回声。钼靶X线通常显示单发肿块，界限清楚，有时与纤维腺瘤难以区分。本例患者相对年轻（49岁），肿瘤位于内下象限，乳头根部受累，至乳头轻度内陷，但瘤组织未侵犯输乳管道和乳头皮肤，临床表现无乳头溢液和湿疹，有其病理学基础。

乳腺腺肌上皮肿瘤含有腺上皮和肌上皮两类细胞。腺上皮呈立方形或扁平，胞质嗜酸，可黏液柱状上皮化生，鳞化、皮脂腺分化和大汗腺化生，恶性腺上皮可表现为非特殊浸润性癌、小叶癌、特殊类型乳腺癌的形态。肌上皮形态多样，表现为透明、梭形、上皮样、浆细胞样，还见有失去肌上皮免疫表型的基底样细胞。上述细胞构成管状、分叶状、梭形细胞和腺病变异型四种组织构型模式，还可出现乳头状、巢团状和混合型的结构模式，故该类肿瘤组织学表现复杂，组织构型模式异质性大。相关文献[2]将该类肿瘤更加细化。全部满足以下5个条件的为恶性AME，仅部分具有的为非典型AME，都不具备则为AME。这5个条件是腺上皮或肌上皮成分过度生长；细胞重度异型；浸润性生长；核分裂象＞3个/10HPF；肿瘤性坏死。恶性AME包括3种亚型：原位型、浸润性和AME伴浸润性癌（碰撞）。在恶性AME总能见到典型的AME成分。本例可见经典的AME区域，肿瘤浸润脂肪组织，肌上皮过度增生，细胞密度大，异型显著，可见坏死，分裂象3～5/10 HPF，Ki67指数高（30%～50%），符合浸润性恶性AME诊断标准，诊断本病成立。

恶性AME多呈三阴表型，Ki67指数高。本例腺上皮不同程度表达CK8/18、CK5/6、Cam5.2、E-cadherin、GATA3、CD117，肌上皮表达 CK5/6、P63、S-100、Calponin、SOX-10， 基底样细胞失去肌上皮免疫标记。本例也观察到腺上皮和肌上皮形态与免疫表型不一致的情况[1-2]。

多种乳腺病变和皮肤肿瘤都可伴有肌上皮增生，或组织结构模式与本瘤相似，应注意与如下病变相鉴别：（1）非典型微腺性腺病：微腺性腺病表现为单层S-100阳性的腺上皮围成小管，弥散于纤维脂肪组织中。当其复杂增生伴细胞异型，呈现非典型性，甚至发展为浸润性癌[6]时，其组织学构型与本病相似，但其缺少肌上皮是鉴别要点。（2）乳腺腺样囊性癌：属于恶性上皮肌上皮肿瘤的特殊类型[1]，由上皮、肌上皮和嗜酸性基底膜样物按不同比例混合，表现为管梁状、筛状和实体型，具有真小管和假腺腔特征。乳腺浸润性恶性腺肌上皮瘤也可出现局灶性的“真小管和假腺腔”，实性巢状结构近似腺样囊性癌的实体型。尽管两者形态结构有重叠，但本瘤缺少经典的筛状结构，且具有经典的AME形态。C-myb（+）支持腺样囊性癌。文献[7-8]中有恶性AME表现为腺样囊性癌组织学形态的报道，也有报道起源于AME的乳腺腺样囊性癌案例。（3）乳腺肌上皮肿瘤：完全由肌上皮构成的肿瘤，可为肌上皮瘤或为恶性肌上皮瘤（癌），或归类于梭形细胞化生性癌中。此类肿瘤缺少腺上皮成分，没有典型的AME背景。（4）乳腺多形性腺瘤：和发生在涎腺的多形性腺瘤组织学表现大致相同，有典型的软骨粘液样区域，组织学构成与本瘤不同。（5）乳腺腺病、管状腺瘤、导管内乳头状肿瘤等，此类病变中均可呈现腺上皮和肌上皮的增生，有时肌上皮增生相当明显，但均不如腺肌上皮肿瘤中肌上皮增生的那么显著和突出，他们有自身独特的组织学图像，与之不难区分。（6）表现为透明细胞的肿瘤：非特殊型透明细胞型浸润性癌、小叶癌、皮脂腺癌、脂质腺癌、腺泡细胞癌、透明细胞汗腺瘤等。前5种均为腺上皮恶性肿瘤，缺少肌上皮。后者尽管有分泌腺上皮和肌上皮两种成分，但属于小汗腺肿瘤，与皮肤关系密切，位置表浅，非乳腺实质发生。

乳腺腺肌上皮肿瘤治疗手段应首选手术[1]。AME多数为良性，预后好，少数有复发和恶性潜能或恶变。恶性AME有肺转移和死亡报道[9-10]。准确诊断的不典型AME，扩大手术切除范围是合理的，但不宜过度治疗。恶性AME应该判断属于原位、浸润性、AME伴浸润性癌中的哪种情况以及恶性成分。依据恶性AME的种类和病期的不同，行改良根治、保乳手术或扩切手术以及术后是否放化疗，选择不同的治疗策略。选择治疗方案时，要注意恶性AME多呈三阴表型，与常见乳癌分子分型中的基底细胞样型三阴是不等同的。ER阳性患者，可考虑内分泌激素抑制剂治疗[1,2]。本例行改良根治术后，再行AC常规化疗，病程已达7年之久，系统查体未见复发和转移，健康状况良好，提示该例为非高度恶性。