2010年和2019年双相情感障碍住院患者的临床特征和未治疗持续时间的因素分析

刘珊珊 房 萌 朱 虹 尹冬青 赵 燕 赵 爽 贾竑晓

(首都医科大学附属北京安定医院 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室, 北京 100088)

双相情感障碍(bipolar disorder，BD)是一种病因未明的高度异质性疾病[1-2]，包括一些阈下障碍，影响全球约2%的人口[3-4]。BD至今仍是对个体(尤其是年轻人群)和社会造成重大负担的精神疾病之一[5]。尽管人们从疾病基因学、行为学、生理病理学、影像学等角度对此病进行了相当多研究，但仍未取得进展[3, 6-8]。当前针对BD的诊断和治疗仍然主要依赖于现象学特征和疾病自身发展特点，所以找到准确的临床资料尤为重要。在临床实践中，很难预测BD的发病，原因一方面是疾病早期症状包括抑郁、轻躁狂或混合症状，有时与正常的情绪波动难以区分；另一方面部分BD患者症状隐匿、不典型，或伴有精神病性症状，也容易被忽视或不被正确识别。此外，很多BD患者以抑郁症状首发，且抑郁期的发生频率高于轻躁狂或躁狂期[9]，尤其是BD Ⅱ型，患者大多数时间处于抑郁期，临床医生常常会忽略轻躁狂病史。以上因素都可导致BD的高误诊率、漏诊率，导致对BD不恰当的诊断和治疗时间的推迟。

BD的未治疗持续时间(duration of untreated bipolar disorder，DUB)是对BD病程和预后产生负面影响的因素之一[10-11]。有研究[12-14]表明过长的DUB在心境不稳定、抑郁/轻躁狂发作频次增加、更多的残留症状和自杀行为、更多的住院概率和后续的社会功能障碍方面显示出长期不利影响。无论是在疾病急性发作期还是长期预后，对DUB提高重视、及时诊断和有效干预会让BD患者直接获益。国内针对BD的DUB的研究不多。国外研究[10, 15-16]DUB数值在6～20年不等，而最近在中国进行的一项关于DUB的多中心研究[9]显示中国BD患者的平均DUB时间为3.2年，也有报告[17]显示是6年。为进一步探索，本课题组收集了2010年和2019年BD住院患者的病历资料，比较不同年代的BD患者的临床特征差异及可能影响DUB长短的相关因素，以期为临床提供更多指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象来自于首都医科大学附属北京安定医院的住院患者，根据本院电子病历的运行时间及防止新型冠状病毒肺炎疫情对住院患者的影响，本研究分别选取了2010年和2019年的住院患者。入院时间为2010年4月至8月、2019年4月至6月。根据电子病历记录，纳入的患者均经过三级医师查房，且依据《国际疾病与相关健康问题统计分类》第10次修订版[18]确诊为双相情感障碍。对于反复住院的患者以最近一次住院资料为准。排除物质滥用或依赖、伴发严重躯体疾病、躯体疾病所致情感障碍、住院时间过短、临床资料不全且无法联系患者及家属进行核实的病例。

2010年纳入患者302例，其中男性130例，女性172例，年龄13～59岁，平均年龄(32.3±12.7)岁，总病程(9.1±9.4)年。2019年纳入患者328例，其中男性130例，女性198例，年龄12～59岁，平均年龄(32.8±11.3)岁，总病程(8.9±7.6)年。

所有采集的数据会严格保密，仅限于本研究使用。本研究已通过首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的审查[批件号：(2019)科研第(90)号]。作为历史性研究可免除研究对象知情同意。

1.2 资料收集

由2名主治或以上级别的精神科医师调阅电子病历，对符合要求的住院患者，用自制的调查表采集患者相关资料。如果住院材料不够完整，可直接电话向患者和直系亲属核实，同时结合患者在本院或外院的所有病历记录，以尽量保证收集资料的准确性。

1.3 DUB的定义

国际上对于DUB的定义并未得到广泛共识，本研究借鉴既往研究[17, 19]将DUB定义为BD患者首次出现情绪发作到首次使用心境稳定剂(丙戊酸盐、锂盐、拉莫三嗪、卡马西平)治疗时的时间间隔。以月为单位，记录每位入组患者的DUB数值。结合国内外报道[9, 19]，将DUB平均界值定为3.5年，以此将患者分为较短DUB组(short-DUB，S-DUB<3.5年)和较长DUB组(long-DUB，L-DUB≥3.5年)，并探讨不同年代中影响DUB长短的相关因素。2010年，S-DUB组和L-DUB组各151例；2019年，S-DUB组189例，L-DUB组139例。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析处理。不符合正态分布的定量数据以M(P25,P75)表示，组间中位数比较采用非参数检验如Mann-WhitneyU检验。定性资料组间率比较采用χ2检验。多因素分析采用二分类Logistic回归模型筛选L-DUB相关的因素。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年代BD住院患者临床特征比较

两组患者临床特征比较结果显示，与2010年的患者相比，2019年BD住院患者的整体受教育程度、来自于其他省份的患者比例、伴自杀观念/行为的患者比例及患者服药的依从性均较高，而住院时间、DUB明显缩短，总的住院次数增多，伴精神病性症状的患者比例减少，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 不同年代BD住院患者的人口统计学资料及临床特征比较Tab.1 Comparison of demographic data and clinical features of inpatients with BD in different years [M(P25,P75)，n(%)]

2.2 不同年代影响DUB长短因素的Logistic回归分析

分别以2010年和2019年患者DUB的长短为因变量(长=1，短=0)，2010年以居住地、婚姻状况、总病程、首发症状、首次(轻)躁狂年龄、首次确诊年龄、总住院次数、总发作次数、抑郁次数、躁狂次数、混合次数、精神病性症状、服药依从性为自变量；2019年以婚姻状况、总病程、首发症状、首次(轻)躁狂年龄、首次确诊年龄、抑郁次数、躁狂次数、季节性特征为自变量，分别进行多因素Logistic回归分析。

结果显示，2010年未婚、病程长、首发抑郁症状、住院次数少、躁狂次数少是L-DUB的影响因素(P<0.05)，详见表2。

表2 与L-DUB相关的二分类Logistic回归分析(2010年)Tab.2 Binary Logistic regression analysis related to L-DUB(2010)

2019年病程长、首发抑郁症状、首次躁狂时年龄偏小、首次确诊BD时年龄偏大是L-DUB的影响因素(P<0.05)，详见表3。

表3 与L-DUB相关的二分类Logistic回归分析(2019年)Tab.3 Binary Logistic regression analysis related to L-DUB(2019)

3 讨论

本文分析了2010年和2019年BD住院患者的一般资料特征、临床特征及可能影响DUB长短的因素。结果显示随着年代的发展，BD住院患者的受教育水平逐渐增加，来自除北京外其他省份的患者增多，提示随着社会的发展和教育的进步，精神卫生问题日益得到民众和社会的重视。在临床特征方面，笔者发现BD患者的住院时间显著缩短、总住院次数显著增多，这与近十年来BD逐渐受到人们的关注与重视有关。其次，随着BD诊断标准的不断细化、治疗理念不断更新，包括无抽搐电痉挛治疗的普及和完善，有助于尽快帮助患者度过急性期、缩短住院时间。而伴有精神病性症状患者比例的显著减少也体现了治疗干预手段的进步，尽早识别及对症治疗可预防疾病朝着更严重的方向发展, 避免症状进一步恶化[20-21]。虽然跟十年前相比，患者整体的服药依从性有明显的提高，但表现良好的患者比例却增加有限，提示仍需在患者群体、家属群体，甚至普通人群中提高精神卫生健康宣教，在国家层面上继续加强公共卫生政策制定，进一步改善患者服药治疗的积极性。

根据流行病学研究数据，BD患者自杀企图的终生风险约为29.2%[22]，大约1/3到1/2的BD患者至少有一次试图自杀的行为[23]。产生自杀观念/行为的原因比较复杂，涉及生物学机制、精神状态不稳定、家族史、社会环境因素等。BD患者自杀风险增高的原因除去生物学因素外，推测可能与长期的家庭、社会压力和不良的生活事件所致的心境不稳定相关，尤其在现代社会。

此外，与预期一致的是，随着年限的增加，BD住院患者的DUB明显缩短，从纵向维度看，体现了精神卫生事业的进步。从横向维度看，本研究得出的DUB数值短于国外的数据[14]，但与国内报道[9]接近。这可能与DUB的定义不同、不同诊疗机构和医生对BD的识别能力存在差异、双相类型以及国家之间的文化差异有关[9, 14, 17, 24]。

研究[12]证实L-DUB是BD消极预后的因素之一，并且与住院频率增加、症状更严重、自杀严重程度更高和较差的社会经济状态相关。本研究结果显示无论现在还是十年前，以抑郁症状首发、病程长均与L-DUB相关。相对于首发症状为躁狂、混合状态的患者，抑郁症状造成的社会危害性较小，就诊时间更容易被拖延。在抑郁发作的背景下很大一部分患者并未被正确诊断(尤其是BDⅡ型)，造成L-DUB的潜在风险。病程长短与DUB的相关性也得到其他研究[10, 25]的支持，有报道[25]显示BD的误诊率可高达69%，且通常在疾病第一次发作后5到10年才会确诊，DUB的延长影响患者的临床稳定性且促进病程的延长。而病程越长的患者年龄可能越大，在BD发病早期难以得到有效规范的诊疗，导致L-DUB，这与早期的研究[10]一致。

在调查与DUB显著相关的其他变量中发现婚姻状况类型对BD患者的结局有可变影响，有研究[26]显示存在婚姻关系与L-DUB相关，但本研究显示了不同的结果，已婚状态的患者可能更加注重健康状况，也有利于伴侣及时发现异常尽早就诊，能够为医生提供较为客观的资料，进而缩短DUB。但在2019年的数据中，笔者没有发现该相关性，提示不同年代不同文化背景下婚姻观念的改变会影响DUB。与既往研究[13]一致，在2010年的数据中笔者发现住院次数和躁狂次数越少越容易导致L-DUB。考虑到轻中度的抑郁或轻躁狂通常被患者及家人视为正常状态，即使出现严重抑郁也容易忽视对BD的甄别，直到出现明显躁狂时产生危害社会的行为，才会引起重视或送住院，造成L-DUB。在2019年，躁狂首发时年龄偏小、首次确诊BD时年龄偏大都是L-DUB的有利因素，原因可能是躁狂发作年龄越小，症状可能越不典型(冲动、情绪不稳、激越)，且处于轻躁狂的个体并不积极寻求治疗，造成诊断失败。此外，早在BD确诊之前患者可能已经接受过一系列针对症状的非药物或药物干预，疗效欠佳、病情反复及对治疗的偏见促使DUB延长。

本研究也存在一定的局限性。首先样本资料的采集来自于同一家精神专科医院，患者大多数局限于北京及周边省份，不能代表全国的精神卫生水平。其次，不同年代纳入的患者的入院时间不严格一致，但大部分集中在4月至6月，可能会对某些变量，如季节性特征造成混杂影响。最后，病史资料均是家属的主观表述，不能完全保证真实的发病过程，在有限的病历资料记录中有时也难以界定具体的症状。

总之，随着年代的发展，BD患者的DUB明显缩短。首发抑郁症状、病程长是2010年和2019年L-DUB的相同影响因素。应重视DUB及相关因素，提高对BD的甄别和正确诊断，努力缩短DUB，为早期干预提供时机以改善患者的预后。