载脂蛋白E基因多态性与妊娠期高血压疾病的关系*

朱嫦琳，陈斌鸿，李启欣，李炜煊

广东省佛山市第一人民医院检验科，广东佛山 528000

妊娠期高血压疾病(HDP)是常见的妊娠期疾病，可导致孕产妇及围产儿预后不良，危害极大。HDP主要包括5类：子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压并发子痫前期、妊娠期高血压[1]。有研究认为，HDP患者存在一定程度的血脂代谢异常，因此推测HDP的发生、发展可能与血脂代谢异常相关[2-3]。而载脂蛋白E(ApoE)作为关键的血脂调节蛋白，其在胆固醇和脂蛋白代谢中发挥了重要作用，已有研究证实ApoE基因多态性与高脂血症的发生密切相关[4-5]。目前有关ApoE基因多态性与HDP的关系尚未完全明确，本文将通过比较HDP患者及健康妊娠妇女ApoE的基因型，探讨两者之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 采用病例对照研究，病例组162例为HDP患者，对照组165例为健康妊娠妇女，均为2016年1月至2020年12月在广东省佛山市第一人民医院就诊及分娩的产妇。HDP诊断依据《妇产科学(第7版)》[6]，同时排除原发性高血压、糖尿病、肾脏疾病、恶性肿瘤等其他疾病或并发症患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2检测方法 采集患者的静脉血进行ApoE基因型检测。ApoE基因型检测试剂盒(基因芯片法)购自珠海赛乐奇生物科技有限公司，检测仪器为Roche公司COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 48，共检测6个型别(表1)，最低检出限为5.0×103copies/mL，位点大于最低检出限判定为阳性。血脂相关指标包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)，上述项目采用西门子ADVIA2400全自动生化分析仪及配套试剂进行检测。

表1 ApoE表型与基因型

2 结 果

2.1两组临床特征比较 两组年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。除了HDL-c水平在对照组较高外，病例组的血压、TC、TG、LDL-c水平及蛋白尿、水肿、胎儿生长受限、羊水过少的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，蛋白尿和胎儿生长受限仅在病例组中出现，发生率分别为22.22%及8.64%。见表2。

表2 病例组与对照组的临床特征比较

2.2两组ApoE基因型及基因频率比较分析 病例组与对照组ApoE基因型检测结果分析见表3。经H-W平衡检验，病例组及对照组研究对象ApoE基因型分布符合遗传平衡法则(P=0.25、0.24)，表明所选择样本具有代表性。两组最常见的ApoE基因型均为ε3/3，其中病例组的ε2/3、ε3/3基因型频率均显著低于对照组(4.94%vs.13.94%，P<0.05；59.88%vs.71.52%，P<0.05)；病例组的ε3/4、ε4/4基因型频均率显著高于对照组(22.22%vs.6.67%，P<0.05；8.02%vs.1.82%，P<0.05)；ε3等位基因是两组主要的等位基因，病例组和对照组频率分别为73.46%和81.82%，两组差异均有统计学意义(P<0.05)；病例组ε4等位基因频率高于对照组(20.68%vs.6.36%,P<0.05)，ε2等位基因频率低于对照组(5.86%vs.11.82%,P<0.05)。见表3。

表3 病例组与对照组ApoE基因型及基因频率比较分析[n(%)]

2.3不同ApoE表型人群血脂水平比较 不同ApoE表型人群的TC、TG及LDL-c水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，E4表型人群的上述血脂指标水平均显著高于E2和E3表型人群(P<0.05)。HDL-c水平在不同ApoE表型人群间的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 不同ApoE表型人群血脂水平比较

3 讨 论

HDP在全世界的发病率为3%～8%，而国内报道的HDP发病率约为9.4%[7]。世界卫生组织统计数据显示，在全球范围内，每年死于HDP的患者为50 000～60 000例，在孕妇所有死亡原因中所占比例约为7.4%[8]。HDP可导致孕产妇及围产儿死亡，可极大提高孕产妇未来发生心血管疾病的风险[9]。目前，HDP的病因及发病机制尚未完全阐明，流行病学调查结果显示，部分HDP患者呈家族性发病的倾向，推断HDP是一种由环境因素及多个基因共同作用的多基因疾病[7]。HDP患者的主要症状包括高血压、蛋白尿、水肿、胎儿生长受限、羊水过少等，这与本研究的结果一致，病例组上述症状发生率显著高于对照组。

正常妊娠期间，妇女体内血脂代谢较非妊娠期更活跃，是利于胎儿生长发育的生理机制。妊娠妇女体内HDL-c水平增高，有助于阻止自由胆固醇在动脉壁沉积而引起心血管疾病。在发生HDP时，血脂代谢开始紊乱，主要表现为TC、TG和LDL-c水平明显升高，而HDL-c水平明显下降，导致HDL-c对血管壁的保护作用急剧下降，过量的LDL-c则在血管壁或组织中沉积，诱发高血压或子痫前期[10]。因此，血脂代谢异常可能是HDP的病因之一。本研究结果显示，病例组的TC、TG及LDL-c水平均显著高于对照组，而HDL-c水平显著低于对照组(P<0.05)，与既往文献报道一致[11-12]，提示HDP患者存在血脂代谢异常。

ApoE作为脂代谢的关键因子，直接参与受体介导肝脏对脂质的转运、储存、利用及排泄，可通过与LDL-c受体及肝脏ApoE受体结合，促进血液中多种脂蛋白的降解，从而起到调节脂类代谢的作用。ApoE基因多态性受同一基因位点的3个等位基因ε2、ε3、和ε4控制，根据不同组合方式形成6种基因型，并编码3种异构体，分别为E2、E3、E4。文献指出，不同异构体与脂蛋白受体亲和力不同，其中E4具有升胆固醇的作用，而E2则作用相反，其基因多态性与多种心脑血管疾病密切相关[13-14]。有研究指出，ApoE等位基因ε2和ε4频率在部分子痫前期患者中显著升高[15]，国内一项针对江西省人群的研究则认为E3和E4基因表型是HDP的危险因素，ε4等位基因是HDP的遗传易感因子[16]。也有研究认为，ApoE基因多态性与HDP的发生不存在相关性，仅与孕妇妊娠晚期的血脂水平相关[17]。为明确ApoE基因多态性与HDP的关系，本研究对HDP患者与健康妊娠妇女ApoE基因型及基因频率分布情况进行比较，发现两组间基因频率分布存在显著差异，其中病例组ε2/2、ε3/3基因型频率显著低于对照组，而ε3/4、ε4/4基因型频率则显著高于对照组，病例组ε4等位基因频率显著高于对照组，ε4等位基因与HDP存在关联，可能提高HDP的发病率，而携带ε2等位基因的人群患HDP的概率较低。本研究结果与针对江西省人群的研究结果基本一致[16]。

综上所述，ApoE ε4等位基因与HDP的发生密切相关，而ε2等位基因则可能是HDP的保护因子。临床上可在孕前或孕早期检测ApoE等位基因，根据结果对高危孕妇进行针对性的血脂监测，从而降低HDP的发病率，为HDP的早期预防提供重要的实验室依据。