超声引导下激光与射频消融治疗小肝癌对血清肿瘤标志物的影响及超声造影评价

王海霞，刘景萍，徐 娟

(河北省唐山市人民医院超声科，河北 唐山 063001)

经流行病学调查发现，肝癌每年新发病例约占全球42.0%～50.0%[1]。且有数据显示，我国每年死于肝癌高达30万人[2]。小肝癌属于早期肝癌的范畴。目前临床上针对该病采用微创手术治疗，譬如超声引导下激光消融与射频消融[3]。既往研究已证实上述手术方法在肝癌中的应用价值。但关于上述两种方法对血清肿瘤标志物影响的相关研究尚少，譬如磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican3,CPC3)。有研究指出，其对评估肝癌转归具有重要意义。也有研究表示，超声造影可为肝癌手术疗效的评估提供客观依据。故本研究选取小肝癌患者76例作为研究对象，旨在探讨超声引导下激光与射频消融治疗小肝癌对血清肿瘤标志物的影响及超声造影评价。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年4月—2019年4月我院诊治的76例小肝癌患者作为研究对象，根据患者意愿选择手术治疗方法，采用类层抽样法分为2组，各38例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups (n=38)

1.2诊断标准和纳入排除标准 诊断标准：符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》[4]中的诊断标准，经病理、影像学等检查确诊。纳入标准：①单个病灶，且病灶直径≤3 cm或两个相邻病灶直径之和≤3 cm；②Child-Pugh分级A～B级；③未接受过病灶其他治疗；④手术时间≤60 min。排除标准：①伴有上腹部手术史；②远处转移；③维生素K拮抗剂类药物；④合并肝血流阻断。

1.3手术方法

1.3.1观察组予以超声引导下激光治疗 选择MyLab Twice彩色多普勒超声显像仪和EchoLaserX4激光消融系统。其中超声探头针为CA541，频率为1.8 MHz。于术前行超声检查，指导患者取平卧位，背部贴电极片，评估肿瘤与大血管及其周围脏器的关系，定位病灶位置后，根据其位置选择手术体位、进针部位和布针方案；其次消毒、铺巾和局醉，监测生命体征，待麻醉发挥作用后在超声引导下选择肋间进针，即穿刺针先经过部分正常肝脏，再置于结节预定顶部，退出针芯，插入激光光纤，卡紧接口；参数设置：单根光纤功率5 W，输出能量1 800 J，一次消融时间为360 s；在超声的监测下开始消融，消融范围大于病灶结节的5 mm，病灶消融结束后进行针道消融。术后指导患者平卧24 h，禁食6 h。

1.3.2对照组予以超声引导下射频消融治疗 选择MyLab Twice彩色多普勒超声显像仪与CELON双极射频系统，消融针长20 cm，直径为15.5 G。于术前同对照组一样行超声检查，即指导患者取平卧位，贴电极片，评估肿瘤与大血管及其周围脏器的关系，在超声定位病灶后常规消毒、铺巾，行局部麻醉，监测生命体征；其次在超声的引导下，根据术前拟定布针方案将电极置入病灶内，打开伞状针尖，从小功率20 W开始，每分钟增加10 W功率，直至射频针尖局部温度达到50 ℃，维持功率不变3 min，再次定时上调功率，直至阻抗上升无穷大时结束，病灶消融结束后进行针道消融。2组患者治疗1个月后行超声造影检查，选择注射用六氟化硫微泡(声诺维)造影剂，使用前采用0.9%氯化钠5 mL稀释振荡，待冻干粉末完全分散后抽取2.4 mL，经肘静脉团注入，注入完毕后采用5 mL 0.9%氯化钠注射液冲洗，观察病灶内及周边造影剂灌注情况，若发生异常增强区，则说明肿瘤残存。

1.4术后随访 采用回院复查的方式进行随访，随访时间为24个月，从患者出院后予以随访，从第1、3、6、9、12、18、24个月回院复查。

1.5观察指标 ①评估2组完全消融率。手术后即刻进行消融率判断，其中肿瘤残存判定标准：超声造影下动脉期消融病灶内或周边可见不规则高增强，门脉期呈等增强或低增强，延迟期呈低增强。完全消融判定标准：消融结节未见增强。②评估两组治疗前、治疗后4周的甲胎蛋白(lpha-fetoprotein,AFP)、异常凝血酶原Ⅱ(abnormal prothrombin-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)、CPC3。于上述时间点抽取空腹外周静脉血3 mL，离心处理后，采用酶联免疫吸附测定法检测CPC3(临界值为0～3 μg/L)，试剂盒购于美国R&D公司；采用化学发光法检测AFP(临界值为0～20 μg/L，以AFP<400 μg/L为阴性)、PIVKA-Ⅱ(临界值0～40 U/L)，选择雅培i2000化学发光分析系统及其配套试剂盒。③观察2组并发症情况，包括局部疼痛、腹腔出血、胆道出血、胆瘘、腹腔感染。④评估两组患者的2年生存率、2年内无进展生存率及生存时间。随访期间患者出现复发或转移则视为事件终点，记录为2年内无进展生存；期间记录病死率，以肝肿瘤进展病死为事件终点，记录为2年生存。局部肿瘤复发：消融区或周围肝组织内出现新发病灶；肝内转移：肝内其他部位出现新发病灶；远处转移：肝外出现新发病灶。

1.6统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料用采用独立样本t检验和配对t检验；计数资料采用χ2检验；Kaplan-Meier生存曲线分析生存率；应用Graghpad Prism软件绘图分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1完全消融率 观察组的完全消融率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组完全消融率比较Table 2 Comparison of complete ablation rate between two groups (n=38，例数，%)

2.2血清肿瘤标志物比较 治疗前，2组AFP、PIVKA-Ⅱ、CPC3比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的AFP、PIVKA-Ⅱ、CPC3低于对照组，而AFP、PIVKA-Ⅱ、CPC3指标的差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清肿瘤标志物比较Table 3 Comparison of serum tumor markers between two groups

2.3并发症比较 观察组的局部疼痛、腹腔出血、胆道出血发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；观察组胆瘘及腹腔感染发生率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组不良反应情况比较Table 4 Comparison of adverse reactions between two groups (n=38,例数，%)

2.4随访结果 分析观察组2年生存率、2年内无进展生存率及生存时间高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5和图1～2。

表5 2组生存率与生存时间比较Table 5 Comparison of survival rate and survival time between two groups (n=38)

图1 2组2年生存率比较Figure 1 Comparison of 2-year survival rates between two groups

图2 2组2年内无进展生存率比较Figure 2 Comparison of 2-year progression-free survival rates between two groups

3 讨 论

近年来，随着医疗技术的进一步发展，外科手术已不是肝癌唯一的治疗方法，在微创医学技术的迅速发展下，出现了多种原位消融的方法，譬如射频消融、激光消融等。其中，射频消融是将消融电极针刺入病灶中，在电子计算机控制下将高频射频波通过电极针传导至肿瘤组织中，通过高速振荡，相互摩擦，产生热能，使局部温度升高(60～100 ℃)，因脱水使肿瘤组织凝固性坏死[5-6]。尽管该方法能在一定程度上消融肿瘤，但因射频消融产生的消融灶为椭圆形，而肝脏肿瘤病灶为类球形，导致在治疗中不能覆盖整个瘤体，继而残留。另外，过热的活动电极针会使肿块周围组织发生快速碳化[7-9]。有研究表示，消融范围不足所引起的病灶残留是导致肿瘤局部复发的重要因素。谢璐璐等[10]学者指出，射频消融后局部复发肿瘤的侵袭性生长和血管侵犯特征更为明显，分化程度也更低，由此可见上述方法所造成的不完全消融会进一步增加残存肿瘤细胞的侵袭性和转移性。所以想要获得理想效果，其关键在于一次治疗使病灶整体灭活，达到降低术后肿瘤残存率的目的。

激光消融与射频消融不同，是采用可弯曲光导纤维或特殊设计的内部水冷光纤维，在超声的引导下将其插入肿瘤组织中，在病灶组织吸收激光后可产生上述一系列效应，继而达到杀灭肿瘤的目的[11]。并且具有创伤小、术后并发症少、重复使用等优势。在激光消融治疗后可根据影像学复查结果多次重复治疗，且治疗过程中出现腹水、肝脓肿、出血等概率非常小。超声造影是一种能反映肿瘤血流灌注情况的监测手段。既往研究证实，其在小肝癌早期诊断中具有重要临床意义。同时本研究也发现超声造影在术后也具有较高的应用价值，譬如在本文射频消融和激光消融术的疗效比较中。研究结果显示，观察组的完全消融率高于对照组，且并发症发生率低于对照组。与张丹等[12]学者研究结果一致，即激光消融的完全消融率92.30%显著高于射频消融的完全消融率68.00%；且在严重并发症比较中，激光消融组未发生，而射频消融组出现6例，差异有统计学意义。由此可见，激光消融安全性更高，经分析可能与以下几点有关：①激光消融不仅具备电磁效应，还具备过热效应、压强效应及光化学效应等，能大大增强对肿瘤组织杀伤效果，尤其是肝癌高危结节[13]；②激光消融的脉冲频率与强度能根据治疗中影像结果调节，即可控性相对更强[14]；③激光消融对肿瘤周围正常肝脏组织的影响小，能显著降低腹腔出血、胆道出血发生率[15]。

AFP为临床公认诊断肝癌的标志物。既往数据显示，AFP用于肝癌诊断准确率高达75.0%。并且为了进一步提高肝癌的检出率，临床常将AFP与PIVKA-Ⅱ联合检测，两者联合能较好地弥补AFP的局限性[16]。邹珍珍等[17]研究证实，上述指标的联合检测诊断肝癌有利于提高敏感度和特异度。其中PIVKA-Ⅱ于1984年以肿瘤标志物的身份提出，是一种由维生素K缺乏或拮抗产生的异常蛋白。在鉴别诊断肝癌和评估手术疗效中具有较高的应用价值。但也需注意一点，即患者服用维生素K拮抗剂类药物，可出现PIVKA-Ⅱ假阳性情况，因此需排除该类患者。CPC3是一种在肝组织癌变的情况表达量显著升高的特异性指标，而在其他癌性疾病中无显著变化，故临床认为其作为诊断肝癌和指导临床治疗的重要指标[18]。在上述三种指标比较中，发现两组治疗后的AFP、PIVKA-Ⅱ、CPC3水平显著低于治疗前，但在组间比较中，发现观察组表达量下降幅度更大，提示激光消融治疗效果更加显著，能明显降低AFP、PIVKA-Ⅱ、CPC3表达量，使其趋向正常水平。

综上所述，超声引导下激光与射频消融均是治疗小肝癌的有效方法，但激光消融治疗效果更理想，且并发症发生率更低。