根治性前列腺切除术后患者生化复发的贝叶斯预测模型的构建及临床价值

贺大千 王昕凝 王琨翔 闫伟华 张弛 张铭鑫 杨学成

(1 青岛大学附属医院泌尿外科，山东 青岛 266003； 2 青岛大学附属医院病理科； 3 西北工业大学机电工程学院工业工程系)

前列腺癌是老年男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤，严重影响男性的身体健康[1]。前列腺癌根治性切除术(根治术)是目前前列腺癌主要且有效的治疗方法[2-3]，但仍有约1/3的前列腺癌患者会在不同时间段出现生化复发(BCR)[4-6]，影响患者预后。目前国内外对于BCR研究多集中于分析相关影响因素，较少进行预测模型构建[7]。贝叶斯网络是一种基于有向无环图的网络结构，在处理高维度、大数据等方面有独特优势[8]，善于处理多个特征变量之间的复杂依赖关系，具较高的预测准确性[9]。应用贝叶斯模型预测肿瘤BCR的研究尚未见相关报道。本研究基于贝叶斯网络构建前列腺癌根治术患者术后1年内BCR预测模型，并探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集青岛大学附属医院2018年1月—2021年3月收治的符合纳入标准的行前列腺癌根治术的209例患者临床资料。患者纳入标准：①术前行穿刺并病理检查确诊为前列腺癌，并且有标准Gleason评分资料；②结合术前检查，临床分期处于局限期及部分符合手术适局限进展期，且未发现盆腔淋巴结增大或可疑转移灶；③在我院行达芬奇机器人辅助或常规腹腔镜下前列腺癌根治术，并由能熟练完成手术的副主任及以上职称医师完成；④术前未行新辅助内分泌治疗；⑤临床及随访资料完整。

采用门诊与电话随访相结合的方式对所有患者进行术后1年随访，所有患者术后6周复查血清前列腺特异性抗原(PSA)水平，之后每月复查一次，复查半年后每3月复查一次。将根治性前列腺切除术后随访过程中血清PSA水平升高，连续2次血清PSA≥0.2 μg/L，且常规影像学检查未发现肿瘤复发或转移定义为BCR。

1.2 结局指标及研究变量

以患者前列腺根治术后1年内是否BCR为主要结局指标，收集患者术后1年内是否BCR、年龄、体质量指数、术前PSA水平、术后是否辅助治疗、临床及病理分期、切缘性质、包膜侵犯情况、精囊侵犯情况、淋巴血管及周围神经侵犯情况、术前穿刺病理组织Gleason评分、术后根治病理组织Gleason评分、前列腺影像报告和数据系统(PI-RADS)评分及手术方式共14个指标。

1.3 构建前列腺癌根治术患者术后1年内BCR贝叶斯预测模型

首先经过随机抽样将所有患者按照8∶2的比例分为测试集167例和验证集42例，测试集数据采用BayesiaLab软件基于单因素分析有意义的因素构建贝叶斯模型，然后通过验证集数据验证其预测效能。利用混淆矩阵、受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)评价模型预测效果的优劣。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者的一般资料及单因素分析结果

209例患者的中位年龄为(67.94±6.93)岁，体质量指数(25.19±3.42)kg/m2，术前PSA 17.20(10.08,35.19) μg/L。随访1年，至随访结束共43例患者发生BCR，复发率为20.57%。单因素分析结果显示，术后是否辅助治疗、临床及病理分期、切缘性质、包膜侵犯情况、精囊侵犯情况、淋巴血管及周围神经侵犯情况、根治病理Gleason评分、PI-RADS评分及手术方式是患者前列腺根治术后1年内BCR发生危险因素(χ2=2.026～26.306，P<0.05)。见表1。

表1 根治术患者术后1年内BCR的单因素分析结果[例(χ/%)]Tab.1 Univariate analysis of biochemical recurrence within one year after radical prostatectomy [n(χ/%)]

2.2 贝叶斯网络建模及精确度分析结果

基于Bayesia Lab软件成功构建了前列腺根治术患者术后1年内BCR的贝叶斯预测模型(图1A)。图中红色节点代表目标值，蓝色节点代表预测值，颜色的深浅代表其重要度，颜色越深表示其重要度越高。根据模型的验证集数据建立ROC曲线(图1B)，AUC为81.43%。对构建的贝叶斯模型在验证集中进行验证，结果显示，实际诊断为BCR的13例患者中，模型正确预测9例，未能正确预测4例；非BCR患者的29例患者中，模型正确预测28例，未能正确预测1例。该模型的预测的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值分别为80.95%、88.37%、96.55%、85.71%及80.00%。

A:贝叶斯预测模型，B:贝叶斯模型ROC曲线，Adjuvant therapy：术后辅助治疗，cT statge：临床分期，pT statge：病理分期，PSM：有无阳性切缘及阳性切缘位置，LVI：淋巴血管及周围神经侵犯，Capsular invasion：包膜侵犯，Seminal vesical invasion：精囊侵犯，GS：根治病理Gleason评分，PI-RADS：术前PI-RADS评分，surgical approach：手术方式图1 贝叶斯预测模型及贝叶斯模型ROC曲线Fig.1 Bayesian prediction model and its ROC curve

3 讨 论

前列腺根治术是目前治疗局限性前列腺癌的有效手段，但术后肿瘤复发及并发症会影响患者的生活质量及预期寿命[10-12]。BCR虽并不等同于临床复发，但早期出现BCR的患者更易导致临床进展，影响预后[11-12]。因此，建立准确度较高的BCR预测模型，早期识别BCR高危患者，从而使患者获得更为合理的治疗方案，改善患者预后，具有重要的临床研究价值。

本研究显示患者术后1年内BCR发生比例为20.57%，高于国外相关研究结果[13]，与国内其他中心研究数据比较一致[14-15]。分析原因可能为，本研究中高危患者比例较高，如PSA≥20 μg/L的患者占比为45.45%，术后Gleason评分>7分的患者占56.94%，病理分期≥pT3的患者占47.36%。这可能是因为我国前列腺癌早期筛查起步较晚，较欧美等发达国家仍有明显差距，导致我国前列腺癌患者就诊时已处于临床中晚期，局限性前列腺癌患者仅占30%[16]。伴随着较晚的临床分期，我国的前列腺癌患者术后的BCR发生比例明显高于国外[17]。

通过对BCR的相关影响因素进行分析并预测BCR的发生有助于评估患者临床结局，并早期给予干预治疗以达到改善其生存预后的目的。多年来已有多种利用患者临床信息及病理资料建立的患者术后BCR预测模型，并具有较好的预测效能，对于患者BCR的预测拥有较高的准确度。最早，由SUARDI等[18]开发了一种通过使用病理变量(如术后病理Gleason评分、包膜浸润情况、精囊侵犯情况、淋巴血管及周围神经侵犯情况、切缘阳性情况等)以及术前血清PSA水平预测前列腺癌根治术后患者BCR的预测模型，模型在外部验证中的准确度约为77%。MOREIRA等[19]将列线图模型随访时间增加到了10年，并在独立验证集上验证其准确度为81%。SHAO等[20]以病理分期、手术切缘状态、病理Gleason评分、手术方式以及辅助放疗构成的列线图模型在内部验证时针对患者的BCR进行预测，其5年预测准确度为79.3%，10年预测准确度为77.2%，15年预测准确度为79.7%，20年预测准确度为80.6%。然而，当列线图模型包含过多的预测因子时，容易出现过拟合[21]，且会受到严格的条件限制，如Logistic回归模型纳入的因变量要服从指数分布，回归模型的建立也多基于有统计学意义的因素[22]。贝叶斯网络作为一种将概率论与图论相结合用以处理不确定性推理和数据分析的有效工具，可处理非指数分布的变量，变量选择不局限于独立预测因素[23]，目前已广泛应用于医学相关领域并显示出较高的预测准确度[24-25]。本研究中基于10个预测因素建立的贝叶斯模型预测患者BCR的AUC为81.43%。表现出较好的预测价值。同时，基于贝叶斯模型的测试集混淆矩阵分析表明，贝叶斯模型预测的准确度、灵敏度、特异度、阳性预测值以及阴性预测值分别为80.95%，88.37%、96.55%、85.71%及80.00%，也体现出较好的预测效果。考虑原因应是列线图模型只纳入独立预测因素，未考虑非独立危险因素的影响。部分非独立预测因素，虽对于结果的影响不如独立预测因素大，但也可能会对结果产生相关影响。如本研究中的PI-RADS评分，虽非其独立预测因素，但PI-RADS评分可以体现肿瘤的侵袭力情况，也会影响后期BCR的发生[26]。贝叶斯网络可充分发掘预测因素对结果的影响，不局限于独立预测因素，表现出较高的预测准确度[27]。

随着科学技术的不断进步，越来越多的计算机算法[27-28]应用于临床问题的研究。本研究中通过贝叶斯模型可预测BCR发生的概率，可以对BCR概率较低的患者给予主动检测，避免过度治疗；对于BCR概率较高的患者给予早期局部治疗，减缓疾病发展，从而为患者提供更为合理的治疗建议，改善患者预后。因为样本数量和单中心研究的限制，并未经过外部验证，该模型对不同人群的预测效果仍不明确。后续我们将纳入多中心临床数据并通过机器学习不断完善模型，提高模型预测的准确度。

综上所述，基于贝叶斯网络建立的前列腺癌根治术患者术后BCR预测模型预测准确度较高，可用于前列腺癌术后BCR的预测。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of inte-rest.

作者贡献：杨学成、闫伟华、张铭鑫参与了研究设计；贺大千、王琨翔、王昕凝、张弛参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byYANGXuecheng,YANWeihua, andZHANGMingxin. The manuscript was drafted and revised byHEDaqian,WANGKunxiang,WANGXinning, andZHANGChi. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.