血清PA、NT-proBNP与25-(OH)D3水平对川崎病患儿冠状动脉病变风险的预测价值

阙学俊，吕少剑，卢业佳，李华贵

(玉林市第一人民医院，1.儿内科；2.B超室，广西 玉林 537000)

川崎病(kawasaki disease，KD)是婴幼儿常见疾病，发病机制较为复杂，多与感染、自身免疫系统疾病有关[1]。该病最显著的特征为免疫系统高度活化及免疫损伤性血管炎，若得不到及时救治，可侵犯中小血管，尤其是冠状动脉，极易引起动脉狭窄、动脉瘤，危及小儿生命安全。因此，合理选择一项科学、简便的筛查指标，及时预测并防范冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)至关重要[2]。有学者[3]认为，KD发病机制与机体免疫紊乱有关，而维生素D除了能够调节骨代谢、钙成分外，对免疫系统也有多种调节作用，参与了多种免疫系统紊乱病变[4]；已有多项报道[5]证实，前白蛋白(prealbumin，PA)与脑梗死等血管类病变有关，但国内外探讨与KD关系的研究较少；N端脑肽前体(NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是评估心力衰竭的重要标志物，有研究证实其与左室收缩功能相关[6]，但较少学者探索其与KD之间的关系。本研究旨在探讨血清PA、NT-proBNP与25-(OH)D3水平对川崎病患儿冠状动脉病变风险的预测价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年6月玉林市第一人民民医院收治的98例KD患儿为观察组，96名同期健康志愿者为对照组。观察组中，男性66例，女性32例；年龄(1.11±0.05)岁；体重(10.39±2.24)kg；身高(76.18±3.11)cm。对照组中，男性67例，女性29例；年龄(1.22±0.09)岁；体重(10.41±2.33)kg；身高(76.26±3.38)cm。两组对象年龄、性别、身高、体重等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组再根据超声心电图检查情况分为无扩张组(无冠状动脉病变，n=57)和扩张组(有冠状动脉病变，n=41)。本研究经院伦理委员会审核批准，家属知情同意。纳入标准：(1)年龄≤2岁；(2)观察组为初诊病例，且进行了丙种球蛋白冲击治疗，静脉注射1 000 mg·kg-1·d-1，连续治疗7 d；(3)所有小儿临床资料齐全；(4)尚未接受免疫球蛋白静脉注射、口服维生素D制剂等药物治疗。排除标准：(1)无法配合完成超声心电图检查者；(2)合并眼底病变、肺炎、脑膜炎等并发症；(3)既往存在冠状动脉畸形、心肌炎、先天性心脏病者；(4)存在猩红热、伤寒、白血病等疾病。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 符合《诸福棠实用儿科学》[7]，符合下列两项及两项以上即刻诊断为KD：(1)皮肤出现多形性红斑、皮疹等症状；(2)双眼结膜充血，无渗出物；(3)发热时间超过5 d；(4)颈部淋巴结非化脓性肿大，直径≥1.5 cm；(5)急性期在足底、足趾、手掌出现潮红及硬肿；指趾末端在恢复期出现膜状脱皮。小儿CAL判断标准[8]：经IE-33型号超声心电图检查，冠状动脉内膜回声增强，扩张直径：冠脉内径≥2.5 mm(≤3岁)；冠脉内径>3 mm(4～9岁)；冠脉内径>3.5 mm(≥10岁)。

1.2.2 血清学指标水平检测 抽取治疗前空腹5 mL肘静脉血，EDTA抗凝后，3 000 rpm离心15 min 分离血清，置冰-80 °C箱待检。采用Beckman公司生产的Synchron CX4PRO型号全自动生化分析仪检测血清25(OH)D3]、PA水平；法国Biomerieux Sa公司提供的电化学发光免疫法(选择分析五份NT-proBNP高浓度样本，要求外观澄清、无脂血、无黄疸、无溶血，用专用稀释液分别对每份样本进行2倍、5倍、10倍稀释，在质控条件下，将配置好系列浓度实验样本进行上机检测，每个浓度测量两次)检测NT-proBNP；试剂盒由同公司提供。

1.3 观察指标

(1)观察组与对照组、扩张组与无扩张组小儿血清学指标：NT-proBNP、25(OH)D3及PA水平；(2)影响冠状动脉病变的因素；(3)NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平对冠状动脉病变风险的预测效能。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 观察组及对照组患儿血清指标比较

观察组患儿NT-proBNP、25-(OH)D3水平高于对照组；PA低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组患儿血清学指标比较

2.2 无扩张组及扩张组患儿血清指标比较

扩张组患儿NT-proBNP、25-(OH)D3水平高于无扩张组；PA低于无扩张组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 无扩张组及扩张组患儿血清指标比较

2.3 影响冠状动脉病变的因素

回归分析显示，PA是冠状动脉病变的保护因子(P<0.05)，25-(OH)D3是冠状动脉病变的危险因子(P<0.05)。见表3。

表3 影响冠状动脉病变的因素

2.4 NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平对冠状动脉病变风险的预测效能

ROC曲线分析，NT-proBNP、25-(OH)D3、PA预测冠状动脉病变风险的AUC分别为0.871、0.890、0.919。将三项指标纳入Logistic回归分析，根据回归结果中的回归系数值拟合三项联合诊断的数值计算公式：三项联合=NT-proBNP+0.085 /(-0.669)×25-(OH)D3+(-0.090)/(-0.669)×PA；三项联合预测的AUC为0.977。三项联合对冠状动脉病变的预测效能高于NT-proBNP及25-(OH)D3单独诊断(Z=2.161、2.008，P=0.030、0.044)；三项联合对冠状动脉病变的预测效能与PA单独比较，差异无统计学意义(Z=1.752，P=0.078)。见表4、图1及图2。

表4 NT-proBNP、25-(OH)D3及PA水平对冠状动脉病变风险的预测效能

3 讨论

KD是一种累及全身中小血管的炎症性疾病，也是小儿后天性心脏病的主要诱因之一，具有症状体征不典型、复杂性、多样性的特点，目前发病机制尚未阐明，但常存在免疫系统高度活化，尤其是炎症细胞因子和T细胞异常活化在该病发病机制上发挥着重要作用[9]。若救治不及时，可使冠状动脉受损，引起管腔扩张、冠状动脉管壁增厚，甚至形成冠状动脉瘤。因此，早期预测CAL，并及时给予相应治疗成为医生关注的重点[10]。早期常选用超声检查，虽有操作简便、无创性、可重复等优点，但超声仅可检测到CAL出现后两周的冠状动脉形态，对早期判定特异性较低，故不可作为首推[11]。近年来，关于KD合并CAL与免疫活化细胞、炎症因子相关性得到多项学者认可，因此有学者提议通过检测血清指标预测CAL风险[12]。

NT-proBNP属于一种神经内分泌激素，是由心室肌内膜下区域细胞合成、分泌的激素，目前常用于预测血管损伤和心室功能。多项研究[13]证实，冠状动脉损伤越严重，NT-proBNP水平含量越高。本研究结果也显示，观察组患儿NT-proBNP水平高于健康对照组(P<0.05)，扩张组NT-proBNP水平高于无扩张组(P<0.05)，进一步证实了NT-proBNP水平不仅在KD患儿中有异常表现，还可因冠状动脉扩张而升高，原因是NT-proBNP能够诱导心肌纤维细胞收缩障碍，增加心血管事件率，加剧心肌功能障碍，增加CAL发生风险。江雅静等[14]也表明NT-proBNP水平在预测CAL时具有较高效能。维生素D是T/B细胞增殖的抑制剂，除了具有调节磷代谢、钙代谢作用，还可上调CD8+细胞数量，下调CD4+细胞数量，与多种疾病相关，其中25-(OH)D3是维生素D活性形式，能够介导调节靶基因转录，实现生物学效应。有研究[15]表明，KD患儿出现CAL与血管内皮功能障碍及炎症反应有关。维生素D便可通过调节树突状细胞、巨噬细胞、B细胞，减少炎症因子分泌。本研究结果显示，观察组患儿25-(OH)D3水平高于健康对照组(P<0.05)，扩张患儿高于非扩张组(P<0.05)，说明25-(OH)D3水平上升与机体炎症反应存在密切相关性，原因可能是KD急性期血清维生素D水平受到抑制，导致大量炎性因子产生，出现明显炎症反应，而随着维生素D水平下降，可导致血管内皮功能受损，出现冠状动脉损伤。回归分析显示，25-(OH)D3是冠状动脉病变的危险因子，说明25-(OH)D3升高与冠脉损伤有关，故加强25-(OH)D3检测，利于控制、预防冠脉损伤发生。PA属于糖蛋白，是一种由肝脏细胞合成的急性时相蛋白，半衰期仅1.9 d，是体内重要蛋白转换指标，因具有清除体内有毒物质作用，常作为机体非特异性宿主防御物质，在正常机体状态下，可呈高水平，但机体受到应激反应作用，可被快速消耗，常在6 h内出现变化[16]。本研究中，观察组患儿PA水平低于健康对照组(P<0.05)，扩张组低于非扩张组(P<0.05)，说明PA水平降低改变是KD较早出现的特征。KD作为全身性疾病，常处于应激状态，可激活细胞膜上钾离子、钙离子，增加肾上腺皮质激素分泌，使细胞外钾离子转移至细胞内，加剧动脉血管内皮受损，扩张冠状动脉，造成低钾血症，减少体内白蛋白水平。此外，ROC曲线分析显示，三项联合预测CAL的AUC为0.977，具有较高诊断效能，说明血清检测对KD患儿冠状动脉损伤有提示作用。

综上所述，PA、NT-proBNP与25-(OH)D3水平是影响KD发生冠状动脉损伤主要因素，也是预测CAL重要指标，早期检测上述血清指标可为治疗方案拟定提供科学依据，也有助于减少CAL，改善预后。