内分泌治疗对乳腺癌患者健侧乳房体积及密度的影响

李日涵，韩思源，金锋

（中国医科大学附属第一医院乳腺外科，沈阳 110001）

伴随乳腺癌治疗手段的丰富，乳腺癌患者在追求疾病治愈的同时也更加重视生存质量，乳房重建手术成为此类患者的首要选择。其中，一步法假体植入乳房重建术因效果理想、手术次数少、损伤小等优点被广泛应用［1］。接受手术治疗后的激素受体阳性乳腺癌患者依病情进行内分泌治疗，可有效提高患者的治愈率［2］。临床观察中常发现接受了一步法假体植入乳房重建手术的患者在经过一段时间内分泌治疗后出现健侧乳房体积缩小，重建乳房与健康乳房对称度降低，影响乳房重建的美学效果。

国内乳腺癌患者内分泌治疗后乳房体积及密度的变化的研究未见报道。本研究拟探讨乳腺癌患者内分泌治疗后健侧乳房体积、密度的变化及其对假体乳房重建手术的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2018年1月至2020年1月中国医科大学附属第一医院乳房修复重建外科接受即刻两步法乳房重建手术患者的临床资料。纳入标准：（1）诊断为单侧乳腺癌；（2）接受乳腺癌切除术后行即刻胸肌后扩张器植入手术，并于扩张满意后行扩张器取出硅凝胶假体植入两步法乳房重建手术；（3）病理诊断为激素受体阳性需接受内分泌治疗，且规范用药无间断、无更换；（4）患者健侧乳房未接受过手术治疗；（5）2次手术前均进行了乳房钼靶检查且最近1次检查间隔不超过2个月。排除标准：（1）用药期间更换内分泌治疗药物；（2）接受过新辅助治疗。

共纳入79例，患者年龄31～56岁，中位年龄43岁。内分泌治疗方案分别为口服他莫昔芬（tamoxifen，TAM）56例；口服芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）23例，其中2例使用卵巢功能抑制剂（ovarian function suppression，OFS）。患者的乳腺癌TNM分期、治疗方案见表1。

表1 患者乳腺癌TNM分期及治疗方案

1.2 观察指标

对拟行乳房重建患者均于术前进行常规临床资料记录并进行乳房测量。收集患者扩张期植入术前临床记录中的年龄、身高、体质量、体质量指数（body mass index，BMI）、月经状态、乳房体积、健侧乳房密度。收集患者扩张期置换假体手术前临床记录中的年龄、身高、体质量、BMI、乳房体积。查找并记录患者扩张期置换假体手术前最近1次的健侧乳房钼靶密度，乳腺癌病理分型、是否接受术后放化疗、内分泌治疗方案及服药时间。

1.3 乳房体积估算

目前没有公认最好的乳房体积测量方法，利用阿基米德原理手动测量是较为准确的方法；利用MRI及3D扫描的方法更为高效且可重复性好，但花费较高［3］，这2种测量方式均可获得准确乳房体积［4］。临床常用人体测量的方法，可靠性较其他方法有所降低，但经济简便，可以使用在较大样本量的临床研究中［5］。本研究观察重点为乳房体积的变化幅度和比例，因此采用人体测量后计算圆锥体积的测量方法，患者站立位，双肩自然下垂，测量健侧乳房基底宽度（W），乳房突度（P），按圆锥体估算乳房体积（V），V=π×P×W/12。乳房测量均由2名专职医生按相同方式进行测量取平均值，患者2次测量间隔均在5个月以上。

1.4 乳房密度评价

乳腺钼靶X线片在应用于乳腺癌诊断的同时，也是评价乳房密度的主要方法。乳房组织主要由乳腺小叶组织、乳管上皮组织和脂肪组织构成，钼靶高密度的乳腺拥有更多的间质及上皮组织，而脂肪组织的比例较低。在拍摄钼靶时，致密的腺体组织会阻碍X线穿透，但X线在脂肪组织中却有更好的穿透性，因此不同的乳房组织构成在钼靶检查中体现出差异［6-7］。目前用于评价乳房密度的主要手段是乳腺影像报告及数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），将乳房密度分成4类：脂肪型＜25%（1级）、少量腺体型25%～50%（2级）、中量腺体型＞50%～75%（3级）、致密型＞75%（4级）［7］。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 扩张期植入术前及假体置换术前患者BMI、健侧乳房体积、密度比较

结果显示，患者扩张器植入术前及假体置换术前BMI比较无统计学差异（P＞ 0.05）。患者患侧扩张器置换假体手术时内分泌治疗平均时间为（11.34±4.638）个月，与患者扩张器植入术前比较，假体置换术前体积减少（9.038±6.406）cm3，减少率为4.09%，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。患者行假体置换手术前复查乳房钼靶检查时内分泌治疗（10.487±4.296）个月，与扩张器植入术前比较，假体置换术前健侧乳房密度降低，差异有统计学意义（P＜ 0.001），见表2。

表2 患者扩张器植入术前及假体置换术前BMI，健侧乳房体积、密度比较

2.2 患者健侧乳房体积、密度的影响因素分析

以内分泌药物（TAM/AI）、初始乳房密度（BIRADS≥3/＜3）、服药 时间（≥6个月/＜6个 月）、年龄（≥50岁/＜50岁）为依据，比较健侧乳房体积、密度的差异情况。结果显示，口服TAM、初始钼靶密度BIRADS≥3、年龄＜50岁患者乳房体积减少更明显，且伴随明显的乳房密度减低（均P＜ 0.05）。见表3。可见绝经前年轻患者乳房较为质密，乳腺癌内分泌治疗方案多选择TAM，乳房密度降低、乳房体积减少更加显著。本研究2次测量的平均间隔接近1年，发现乳房体积及密度的减少在患者服药6个月后未出现明显的变化。

表3 患者健侧乳房体积、密度的影响因素分析

3 讨论

3.1 内分泌治疗对乳房密度的影响

越来越多的研究证实乳房密度下降是乳腺癌治疗的重要预后指标。研究［8-9］发现口服TAM患者中，若乳房钼靶密度降低＞10%，乳腺癌发病风险降低了63%。基于MRI评价乳房密度的研究［10］显示乳房密度降低是乳腺癌复发的独立相关因素。

在乳腺癌综合治疗方面，可能引起乳房体积和密度变化的因素有化疗和内分泌治疗。化疗能抑制卵巢功能，33.5%绝经前患者导致一过性或永久性绝经［11］，但相关研究［2，8］均发现化疗并未对乳房密度产生显著影响。

本研究显示服用TAM患者乳房体积及密度降低更加显著，其他研究也获得相似的结论。研究［12］显示与化疗+放疗组比较，TAM+放疗组乳房体积减少。CUZICK和NYANTE等［9，13］分别报道了TAM治疗12个月后，钼靶摄片显示乳房密度降低了5%～10%。BRENTNALL等［14］还观察到患者经过1年内分泌治疗后乳房密度依然以每年2%～7%的速度降低。

对于使用AI的患者来说，多数研究显示乳房变化与健康人群一致，但ENGMANN等［15］利用Volpara及Quantra软件系统统计质密乳腺体积及质密乳腺百分比的数据首次明确证实了AI 类药物也会加速乳房密度的降低，但仅体现在绝经前患者群体。造成这种差异的原因可能是由于TAM作为乳腺组织中雌激素受体的拮抗剂，直接影响乳腺组织生理代谢，而AI阻碍人体组织中的雄激素转化为雌激素，并不直接作用于乳腺组织，因此对乳腺组织影响较小［16-17］。OFS往往伴随TAM或AI一起使用，目前尚无明确结论。

3.2 内分泌治疗对乳房体积的影响

ISHII等［3］首次报道了辅助治疗后乳房体积的变化。对于腺体密度不同的患者，因乳腺腺体组织减少量不同，在经过辅助治疗后呈现出不同的体积变化。ENGMANN等［15］研究显示质密乳腺百分比＞10%的乳腺癌患者每年乳房密度及乳房体积下降更多，服用TAM患者尤其明显。已有研究［8，18-19］利用排水法测量乳房体积，发现患者服用TAM 4.8个月后乳房体积下降7.8%，平均减少25.4 mL，在使用AI患者中出现乳房体积增大，这可能与绝经后患者体质量增加有关［9，18-19］。

因此乳腺癌患者乳房体积变化的原因除乳腺组织减少以外，还有患者脂肪分布及体质量的变化，但体质量变化引起的乳房体积改变与内分泌治疗的相关性较低；另外，术后康复运动训练与乳房体积相关性的研究也未见报道。

3.3 乳房体积变化对乳房重建手术的影响

我国植入物乳房重建在即刻乳房重建中占比更高，为83.2%，已经广泛应用于乳腺癌患者［20］。如何获得对称的乳房外观是乳房重建术者需要反复斟酌的问题，有研究［21］显示40%以上即刻植入物乳房重建手术后实施了针对乳房对称度的补充修复手术。目前，手术前乳房肿物粗针穿刺来明确病理的方式已广泛应用，其优点也包括了可在术前参考辅助治疗方案对乳房体积可能造成的影响。

研究［13，22］显示，83%～88%乳腺癌为激素受体阳性，其中绝大多数患者将会使用TAM进行内分泌治疗，这些患者将面对健侧乳房体积缩小的问题。在即刻假体植入术前，应结合患者的辅助治疗方案以及患者治疗前的乳腺密度，评估患者远期可能的乳房体积，选择合适的植入物尺寸。PARK等［8］建议在选择预期大小的假体时考虑选择偏小尺寸。目前可以应用隆乳术或脂肪填充等方式对术后对称度欠佳的乳房进行调整，但 SILVA等［23］动物实验研究还发现TAM可能会降低脂肪移植的吸收率，其机制可能是由于TAM提高了体内瘦素的含量而加快了脂质的代谢，但目前仍缺乏临床研究验证。

综上所述，乳腺癌患者内分泌治疗过程中年龄、口服药物以及初始腺体密度可能对健侧乳房的体积和密度产生影响，在乳房重建手术前应参考患者乳房条件及乳腺癌治疗方案选择适合的乳房重建策略。本研究样本量较小，观察时间较短，需要更大范围及更长时间的观察研究来进一步论证。